肿瘤的概念和一般形态                                 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别            

肿瘤的概念                                             肿瘤的命名与分类

肿瘤的一般形态和结构                            常见肿瘤的举例

肿瘤的异型性                                                        上皮性肿瘤

肿瘤细胞的异型性                                        间叶组织肿瘤

       肿瘤组织结构的异型性                                   神经外胚叶源性肿瘤

肿瘤的生长与扩散                                                多种组织构成的肿瘤

肿瘤生长的生物学                                 肿瘤的病因学和发病学

       肿瘤的生长方式和扩散                                   肿瘤发生的分子生物学基础

肿瘤的分级与分期                                        环境致癌因素及致癌机制

肿瘤对机体的影响 影响肿瘤发生、发展的内在因素

及其作用机制

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肿瘤（tumor，neoplasm）是一类常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。在欧美一些国家，癌症的死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。在我国，随着人口的老龄化，肿瘤的发病率和死亡率都有增加。据我国1998年全国卫生事业发展情况统计公报的资料，城市地区居民恶性肿瘤死亡率居死因第一位，为139.28/10万，男性为166.92/10万，女性为109.99/10万。农村地区居民恶性肿瘤死亡率居死因第三位，为105.57/10万，男性为133.02/10万，女性为77.76/10万。我国最为常见和危害性严重的肿瘤按照死亡率排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病及淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。特别是肺癌发生率近年来有明显增加，值得重视。这些肿瘤的病因学、发病学及其防治，均是我国肿瘤研究的重点。

第一节         肿瘤的概念和一般形态

一、肿瘤的概念

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。

正常细胞转变为肿瘤细胞后具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。它生长旺盛，并具有相对的自主性，即使致瘤因素已不存在时，仍能持续性生长。说明肿瘤细胞的遗传异常可以传给其子代细胞。它不仅与机体不协调，而且有害无益。

机体在生理状态下以及在炎症、损伤修复等病理状态下也常有细胞、组织的增生，称为非肿瘤性增生。这类增生有的属於正常新陈代谢所需的细胞更新；有的是针对一定刺激或损伤的防御性、修复性反应，皆为机体生存所需。其次，这类所增生的细胞、组织能分化成熟，并在一定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。再者，这类增生是有一定限度的，一旦增生的原因消除后就不再继续。而肿瘤性增生却与此不同，二者有着本质上的区别。

根据肿瘤的生物学特性及其对机体危害性的不同，一般分为良性和恶性肿瘤两大类。这种分类在肿瘤的诊断、治疗和判断预后上均有十分重要的意义。

二、肿瘤的一般形态和结构

（一）肿瘤的肉眼观形态

在肉眼观上，肿瘤的形态多种多样，并可在一定的程度上反映肿瘤的良恶性。

1．肿瘤的数目和大小  肿瘤的大小不一，通常一个，有时可为多个。小者极小甚至在显微镜下才能发现，如原位癌（carcinoma in situ）。大者很大，可重达数千克乃至数十千克。一般说来，肿瘤的大小与肿瘤的性质（良、恶性）、生长时间和发生部位有一定的关系。生长于体表或大的体腔（如腹腔）内的肿瘤有时可长得很大；生长于密闭的狭小腔道（如颅腔，椎管）内的肿瘤则一般较小。肿瘤极大者通常生长缓慢，生长时间较长，且多为良性。恶性肿瘤生长迅速，短期内即可带来不良后果，常长得不大。

2．肿瘤的形状  肿瘤的形状多种多样，有乳头状、菜花状、绒毛状、蕈状、息肉状、结节状、分叶状、浸润性包块状、弥漫肥厚状、溃疡状和囊状等形状（图5-1）。肿瘤形状上的差异一般与其发生部位、组织来源、生长方式和肿瘤的良恶性质密切相关。

图5－１

3．肿瘤的颜色  一般肿瘤的切面多呈灰白或灰红色，但可因其含血量的多寡、有无变性、坏死、出血，以及是否含有色素等而呈现各种不同的颜色。有时可从肿瘤的色泽大致推测其为何种肿瘤，如血管瘤多呈红色或暗红色，脂肪瘤呈黄色，色素痣呈黑色，绿色瘤呈绿色等。

4．肿瘤的硬度  肿瘤的硬度与肿瘤的种类、肿瘤实质与间质的比例以及有无变性坏死等有关。如骨瘤很硬，脂肪瘤质软；实质多于间质的肿瘤一般较软，反之则较硬；瘤组织发生坏死时变软，有钙质沉着（钙化）或骨质形成（骨化）时则变硬。

（二）肿瘤的组织结构

肿瘤的组织结构多种多样，但任何一个肿瘤的组织成分都可分为实质和间质两部分。

1．肿瘤的实质（parenchyma）  肿瘤实质是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性都是由肿瘤的实质决定的。身体内几乎任何组织都可发生肿瘤，因此肿瘤实质的形态也是多种多样的，通常根据肿瘤的实质形态来识别各种肿瘤的组织来源（histogenesis），进行肿瘤的分类、命名和组织学诊断；并根据其分化成熟程度和异型性大小来确定肿瘤的良、恶性和肿瘤的恶性程度。

2．肿瘤的间质（mesenchyma，stroma）  肿瘤的间质成分不具特异性，一般系由结缔组织和血管组成，有时还可有淋巴管，起着支持和营养肿瘤实质的作用。通常生长迅速的肿瘤，其间质血管多较丰富而结缔组织较少；生长缓慢的肿瘤，其间质血管则较少。此外，肿瘤间质内往往有或多或少的淋巴细胞等单个核细胞浸润，这是机体对肿瘤组织的免疫反应。近年来在肿瘤结缔组织间质中除见纤维母细胞外，尚出现肌纤维母细胞（myofibroblast）。由于此种细胞的增生、收缩和胶原纤维形成包绕肿瘤细胞，可能对肿瘤细胞的浸润过程有所延缓，并限制瘤细胞的活动和遏止瘤细胞侵入血管内或淋巴管内，从而减少播散机会。此外，此种细胞的增生还可解释临床上所见乳腺癌所致乳头回缩，食管癌及肠癌所致的管壁僵硬和狭窄。

第二节   肿瘤的异型性

肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性（atypia）。肿瘤异型性的大小反映了肿瘤组织的成熟程度（即分化程度）。异型性小者，说明它与有关的正常细胞、组织相似，肿瘤组织成熟程度高（分化程度高）；异型性大者，表示瘤细胞、组织成熟程度低（分化程度低）。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤，确定其良、恶性的主要组织学依据。恶性肿瘤常具有明显的异型性。

有的恶性肿瘤主要由未分化细胞构成，称为间变性肿瘤。在现代病理学中，间变（anaplasia）指的是恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著。间变性的肿瘤细胞具有明显的多形性（pleomorphism），即瘤细胞彼此在大小和形状上有很大的变异，异型性大。因此，往往难于确定其组织来源。但大多数恶性肿瘤仍可显示某种程度的分化。间变性肿瘤几乎都是高度恶性的肿瘤。

一、肿瘤细胞的异型性

良性肿瘤细胞的异型性小，一般都与其起源的正常细胞相似。恶性肿瘤细胞常具有高度的异型性，表现为以下特点：

（一）瘤细胞的多形性

恶性肿瘤细胞一般比正常细胞大，各个瘤细胞的大小和形态又很不一致，有时出现瘤巨细胞（图5-2）。但少数分化很差的肿瘤，其瘤细胞较正常细胞小、圆形，大小也比较一致。

图5－２

（二）瘤细胞核的多形性

瘤细胞核的体积增大（核肥大），使胞核与细胞浆的比例比正常增大（正常为1:4～6，恶性肿瘤细胞则接近1:1），核大小、形状和染色不一，并可出现巨核、双核、多核或奇异形的核，核多染色深（由于核内DNA增多），染色质呈粗颗粒状，分布不均匀，常堆积在核膜下，使核膜显得增厚。核仁肥大，数目也常增多（可达3～5个）。核分裂像常增多，特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂像时，对于诊断恶性肿瘤具有重要的意义。恶性肿瘤细胞的核异常改变多与染色体呈多倍体（polyploidy）或非整倍体（aneuploidy）有关。

（三）瘤细胞胞浆的改变

由于胞浆内核蛋白体增多而多呈嗜碱性。并可因为瘤细胞产生的异常分泌物或代谢产物（如激素、粘液、糖原、脂质、角蛋白和色素等）而具有不同特点，

上述瘤细胞的形态，特别是胞核的多形性常为恶性肿瘤的重要特征，在区别良恶性肿瘤上有重要意义，而胞浆内的特异性产物常有助于判断肿瘤的来源。

二、肿瘤组织结构的异型性

肿瘤的组织结构的异型性是指肿瘤组织在空间排列方式上（包括极向、器官样结构及其与间质的关系等方面）与其来源的正常组织的差异。良性肿瘤瘤细胞的异型性不明显，一般都与其来源组织相似。因此，这些肿瘤的诊断有赖于组织结构的异型性。如子宫平滑肌瘤的细胞和正常子宫平滑肌细胞很相似，只是其排列与正常组织不同，呈编织状。恶性肿瘤的组织结构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构、层次或极向。如从纤维组织发生的恶性肿瘤——纤维肉瘤，瘤细胞很多，胶原纤维很少，排列很紊乱，与正常纤维组织的结构相差较远；从腺上皮发生的恶性肿瘤—腺癌，其腺体的大小和形状十分不规则，排列也较乱，腺上皮细胞排列失去极向，紧密重叠或呈多层，并可有乳头状增生。

第三节   肿瘤的生长与扩散

具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最重要的特点，并且是恶性肿瘤致病人死亡的主要原因。因此对肿瘤生长与扩散的研究已成为肿瘤病理学的重要内容。

一、肿瘤生长的生物学

细胞遗传学的研究证实肿瘤是由一个转化细胞不断增生繁衍形成的。即肿瘤性增生是一种单克隆性增生而非多克隆性增生。例如，用X性连同功酶标记——葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）分析，发现女性的子宫平滑肌瘤只含有一种G6PD的同功酶，而正常子宫平滑肌则含有两种。这说明了肿瘤的单克隆性（图5-3）。

图5-3

一个典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分成几个阶段：一个细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移。在此过程中，恶性转化细胞的内在特点（如肿瘤的生长分数）和宿主对肿瘤细胞或其产物的反应（如肿瘤血管形成）共同影响肿瘤的生长与演进。

（一）肿瘤生长的动力学

肿瘤的生长速度与以下三个因素有关：

1．肿瘤细胞倍增时间  恶性转化细胞的生长周期与正常细胞一样分为G₀、G₁、S、G₂和M期。多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞（24~48小时）更快，而是与正常细胞相似或比正常细胞更慢。

2．生长分数（growth fraction） 生长分数指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（S期＋G₂期）的细胞的比例。在细胞恶性转化的初期，绝大多数的细胞处于复制期，所以生长分数很高。但是随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化，离开增殖阶段的细胞越来越多，使得大多数肿瘤细胞处于G₀期。即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只在20%左右。

3．瘤细胞的生成与丢失  肿瘤是否能进行性长大及其长大速度决定于瘤细胞的生成大于丢失的程度。由于营养供应不足、坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素的影响，有相当一部分瘤细胞失去生命力。肿瘤细胞的生成与丢失的程度共同影响着肿瘤的生长。在生长分数相对较高的肿瘤（如急性白血病和小细胞肺癌），瘤细胞的生成远大于丢失，其生长速度要比那些细胞生成稍超过丢失的肿瘤（如结肠癌）快得多。

肿瘤的生长速度决定于生长分数和肿瘤细胞的生成和丢失之比，而与倍增时间关系不大。肿瘤的细胞动力学概念在肿瘤的化学治疗上有重要的意义。目前几乎所有的抗癌药物均针对处于增殖期的细胞。因此高生长分数的肿瘤（如高度恶性的淋巴瘤）对于化学治疗特别敏感；常见的实体瘤（如结肠癌）生长分数低，故对化学治疗不够敏感。临床上治疗这些肿瘤的战略是先用放射或手术治疗将肿瘤缩小或去除，让残存的瘤细胞从G₀期进入复制期后再用化学治疗。

（二）肿瘤血管形成

临床与动物实验都证明，如果没有新生血管形成来供应营养，肿瘤在达到1~2mm的直径或厚度后（约10⁷个细胞）将不再增大。因此诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。关于生长中的肿瘤是如何来诱导机体产生血管的问题，现在已发现由肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞（主要是巨噬细胞）能产生一类血管生成因子（angiogenesis factor），如血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和碱性纤维母细胞生长因子（basic fibroblastic growth factor，b-FGF）。由肿瘤细胞产生的b-FGF最具有特征性血管生成作用，它能通过其受体与相应的靶细胞（如血管内皮细胞和纤维母细胞）结合，增加内皮细胞的化学趋向性，促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长，诱导蛋白溶解酶生成，有利于内皮细胞芽穿透基质等。新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了营养，又为肿瘤的转移准备了有利的条件。

新近的研究还发现，肿瘤细胞不仅可以产生血管生成因子，也可以诱导多种抗血管生成因子形成。野生型的p53基因可以诱导血栓孢素1（thrombospondin 1）的形成从而抑制肿瘤血管形成；而在许多肿瘤中p53基因突变失活后，血栓孢素1的水平下降，肿瘤血管生成增加。胞浆素原（plasminogen）、胶原和甲状腺素运载蛋白（transthyretin），发生纤溶分解时分别产生的血管静止素（angiostatin）、内皮静止素（endostatin）和脉管静止素（vasculostatin）等也有潜在的抑制血管生成的作用。动物实验表明，给予荷瘤小鼠内皮静止素可使肿瘤缩小。肿瘤的生长实际是由血管生成因子和抗血管生成因子共同控制的。因此，抑制肿瘤血管形成是肿瘤治疗的一个新途径。

（三）肿瘤的演进与异质化

恶性肿瘤会在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进（progression），包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤的异质化（heterogeneity）有关。肿瘤的异质化是指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。其原因是在单克隆性肿瘤的生长过程中，可能有附加的基因突变（见后）作用于不同的瘤细胞，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。例如需要较多生长因子的亚克隆可因生长因子缺乏而不能生长，而有些需要较少生长因子的亚克隆在此时即可生长；机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高抗原性的亚克隆，而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视。由于这些选择，肿瘤在生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。

二、肿瘤的生长方式和扩散

（一）肿瘤的生长速度

各种肿瘤的生长速度有极大的差异。一般来讲，成熟程度高、分化好的良性肿瘤生长较缓慢，常有几年甚至几十年的历史。如果其生长速度突然加快，就要考虑发生恶性转变的可能。成熟程度低、分化差的恶性肿瘤生长较快，短期内即可形成明显的肿块，并且由于血管形成及营养供应相对不足，易发生坏死、出血等继发改变。

（二）肿瘤的生长方式

肿瘤可以呈膨胀性、外生性和浸润性生长。

    1．膨胀性生长  这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。由于这种瘤细胞生长缓慢，不侵袭周围正常组织，随着肿瘤体积的逐渐增大，有如逐渐膨胀的气球，将四周组织推开或挤压。因此肿瘤往往呈结节状，周围常有完整的包膜，与周围组织分界清楚（图5-4）。位于皮下者临床触诊时可以推动，容易手术摘除，摘除后也不易复发。这种生长方式的肿瘤对局部的器官、组织的影响主要为挤压或阻塞的作用。一般均不明显破坏器官的结构和功能。

图5－4

2．外生性生长  发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也呈浸润性生长。这种外生性恶性肿瘤由于生长迅速，血液供应不足，容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的恶性溃疡。

    3．浸润性生长  为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内，象树根长入泥土一样，浸润并破坏周围组织。因而此类肿瘤没有包膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限（图5-5）。临床触诊时，肿瘤固定不活动。手术切除这种肿瘤时，切除范围应比肉眼所见肿瘤范围为大，即需比较广泛地切除一部分周围正常组织。因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润，否则手术后易有复发。

                                                              图5－5

（三）肿瘤的扩散

具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长、蔓延（直接蔓延），而且还可以通过多种途径扩散到身体其他部位（转移）。

1．直接蔓延  随着肿瘤的不断长大，瘤细胞常常连续地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵润，破坏邻近正常器官或组织，并继续生长，称为直接蔓延。例如晚期子宫颈癌可蔓延到直肠和膀胱；晚期乳腺癌可穿过胸肌和胸腔甚至到达肺脏。

2．转移（metastasis） 瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移，所形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才可能发生转移。但也有例外，如皮肤的基底细胞癌多在局部造成破坏而很少发生转移。常见的转移途径有以下几种：

（1）淋巴道转移：瘤细胞侵入淋巴管（图5-6）后，随淋巴流首先到达局部淋巴结。例如乳腺外上象限发生的乳腺癌首先到达同侧腋窝淋巴结；肺癌首先到达肺门淋巴结。瘤细胞到达局部淋巴结后，先聚集于边缘窦，以后生长繁殖而累及整个淋巴结（图5-7），使淋巴结肿大，质地变硬，切面常呈灰白色。有时有转移的淋巴结由于瘤组织侵出被膜而相互融合成团块。局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴结，最后可经胸导管进入血流再继发血道转移。

图5－6 图5－7

（2）血道转移：瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长，形成转移瘤。由于静脉壁较薄，同时管内压力较低，故瘤细胞多经静脉入血。少数亦可经淋巴管入血。血道转移的运行途径与血栓栓塞过程相似，即侵入体循环静脉的肿瘤细胞经右心到肺，在肺内形成转移瘤，例如骨肉瘤等的肺转移；侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先发生肝的转移，例如胃肠癌的肝转移等；侵入肺静脉的原发性肺肿瘤细胞，以及肺内转移瘤通过肺毛细血管而进入肺静脉的瘤细胞，可经左心随主动脉血流到达全身各器官，常转移到脑、骨、肾及肾上腺等处。因此，这些器官的转移瘤常发生在肺内已有转移之后。此外，侵入胸、腰、骨盆静脉的肿瘤细胞，也可以通过吻合枝进入脊椎静脉丛（Baston脊椎静脉系统），例如前列腺癌就可通过此途径转移到脊椎，进而转移到脑，这时可不伴有肺的转移。

血道转移虽然可见于许多器官，但最常见的是肺，其次是肝。故临床上判断有无血道转移，以确定患者的临床分期和治疗方案时，作肺及肝的影像学检查是非常必要的。转移瘤在形态上的特点是边界清楚并常为多个散在分布，且多接近器官的表面（图5-8）。位于器官表面的转移瘤，由于瘤结节中央出血、坏死而下陷，可形成所谓“癌脐”。

图5－8

（3）种植性转移：体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落，并像播种一样种植在体腔内各器官的表面，形成多数的转移瘤。这种转移的方式称为种植性转移或播种。种植性转移常见于腹腔器官的癌瘤。如胃癌破坏胃壁侵及浆膜后，可种植到大网膜、腹膜、腹腔内器官表面甚至卵巢等处。在卵巢可形成Krukenberg瘤。此瘤的特点为双则卵巢受累长大，镜下见富于粘液的印戒细胞癌弥漫浸润和间质反应性增生。原发癌除多为胃癌外，也可来自消化道其他处的粘液癌。除种植性转移外，也可通过淋巴道和血道转移到卵巢。肺癌也常在胸腔内形成广泛的种植性转移。浆膜腔的种植性转移每伴有血性浆液性积液。血性积液的产生是因浆膜下淋巴管或毛细血管被癌栓阻塞，或浆膜受癌的刺激，使其内毛细血管的通透性增加而漏出增多，并由于血管被癌细胞破坏而引起出血。抽吸体腔积液作细胞学检查常可查见癌细胞。脑部的恶性肿瘤，如小脑的髓母细胞瘤（medulloblastoma）亦可经脑脊液转移到脑的其他部位或脊髓，形成种植性转移。值得注意的是手术操作也可造成医源性种植转移。虽然其可能性很小，但亦应尽量避免。

（四）恶性肿瘤的浸润和转移的机制

1．局部浸润  恶性肿瘤局部浸润的机理目前尚未十分明了，但已知是一个由一系列步骤组成的复杂的过程（图5-9）。浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部浸润都起着重要的作用。

正常上皮细胞之间有各种细胞粘附分子（cell adhesion molecules，CAMs），如上皮粘连素（E-cadnerin）将其彼此胶着在一起，不能单独分离。局部浸润发生时，第一步是由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少（detachment）。在结肠和乳腺的腺癌，上皮粘连素的表达减少，使得瘤细胞彼此分散。如将编码上皮粘连素的DNA插入到癌细胞基因组中则可使其丧失转移和浸润能力。

局部浸润的第二步是癌细胞与基底膜的紧密附着（attachment）。正常上皮细胞与基底膜的附着是通过上皮细胞膜表面的称为整合素（integrin）的粘附分子（受体）与其配体的结合来实现的。正常上皮细胞表面有一种整合素──层粘连蛋白（laminin，LN）的高亲和力的受体，只分布在细胞的基底面，能与基底膜的LN分子结合而使上皮细胞定向附着。而某些癌细胞有更多的LN受体，并分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附。在人的乳腺癌与结肠癌细胞表面的LN受体的密度与其侵袭性呈正相关。除了LN受体外，癌细胞还可表达多种整合素作为细胞外基质，例如纤维连接蛋白（fibronectin，FN）、胶原和vitronectin的受体，通过受体与配体的结合来实现与基质成分的粘附。

第三步是细胞外基质的降解（degradation）。在癌细胞与基底膜紧密接触4~8小时后，细胞外基质的成分，如LN、FN、蛋白多糖和Ⅳ型胶原纤维可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括Ⅳ型胶原酶、组织蛋白酶D和尿激酶型胞浆素原活化物）所溶解，使基底膜产生局部的缺损，让癌细胞通过。癌细胞也可诱导宿主细胞（如纤维母细胞和巨噬细胞）产生蛋白酶，使ECM溶解。Ⅳ型胶原酶是一种基质金属蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的Ⅳ型胶原纤维。在浸润性癌、恶性黑色素瘤和肉瘤都观察到这种酶的活性增高。实验还发现转染了金属蛋白酶组织抑制物基因的动物可以大大地减少转移的发生。

第四步是癌细胞的移出（migration）。癌细胞借助于自身的阿米巴运动通过被溶解的基底膜的缺损处游出。近来发现肿瘤细胞产生的自分泌移动因子（autocrine motility factor），如肝细胞生长因子和胸腺素b15（thymosinβ15），可介导瘤细胞的移动。基质成分（如胶原、蛋白多糖）的降解产物除了对癌细胞有化学趋向性外，还可以促进血管形成和肿瘤生长。癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，可以以同样的方式穿过血管的基底膜进入血管（图5-9）。

图5－9

2．血行播散  进入血管的癌细胞能够形成新的转移灶的可能性小于千分之一。单个癌细胞绝大多数为机体的自然杀伤细胞消灭。但是被血小板凝集成团的癌细胞形成的瘤栓不易被消灭，并可与形成栓塞处的血管内皮细胞粘附，然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶（图5-9）。由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆，尤其容易形成广泛的血行播散。新近发现一种称为CD44的粘附分子可能与血行播散有关。在正常的T细胞表面的CD44分子可以通过识别毛细血管后静脉内皮上的透明质酸而回到特定的淋巴组织。而在结肠癌CD44的变异型（如V6）的高表达提示高转移。

血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有对于某些器官的特殊亲和性。如肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因可能有：①这些器官的血管内皮细胞上的配体能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子（如血管细胞粘附分子）特异性结合；②靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学趋化物质（如胰岛素样生长因子Ｉ和Ⅱ）；③某些组织或器官的环境不适合肿瘤的生长，如组织中的酶抑制物不利于转移灶形成。

   3．肿瘤转移的分子遗传学  目前尚未发现一个单独的转移基因。有些编码与浸润有关的蛋白，如上皮粘连素和金属蛋白酶组织抑制物的基因，可视为转移抑制基因。已发现一种肿瘤抑制基因——nm23（nm为non-metastasis之缩写）的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力有关。在小鼠模型中，nm23的表达高者具有低转移性；nm23表达低10倍者伴有高转移。人类的nm23基因定位于第17号染色体，在侵袭性强的肿瘤中nm23基因丢失。临床上对人乳腺癌的观察发现，淋巴结转移少于三个者，nm23蛋白表达水平高；而有广泛转移者nm23蛋白表达的水平一般均低。

三、肿瘤的分级与分期

肿瘤的分级（grading）和分期（staging）一般都用於恶性肿瘤。恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低、异型性的大小及核分裂数的多少来确定恶性程度的级别。近年来较多的人倾向于用简明较易掌握的三级分级法，即Ⅰ级为分化良好，属低度恶性；Ⅱ级为分化中等，属中度恶性；Ⅲ级为分化低的，属高度恶性。这种分级法虽有其优点，对临床治疗和判断预后也有一定意义，但缺乏定量标准，也不能排除主观因素。因此，如何建立精确的分级标准还待进一步研究。

肿瘤的分期目前有不同的方案，其主要原则是根据原发肿瘤的大小，浸润的深度、范围以及是否累及邻近器官，有无局部和远处淋巴结的转移，有无血源性或其他远处转移等来确定肿瘤发展的程期或早晚。国际上广泛采用TNM分期系统。T指肿瘤的原发灶，随着肿瘤的增大依次用T₁~T₄来表示；N指局部淋巴结受累及，淋巴结无受累及时用N₀表示，随着淋巴结受累及的程度和范围的加大，依次用N₁~N₃表示；M指血行转移，无血行转移者用M₀表示，有血行转移者用M₁或M₂表示。

肿瘤的分级和分期对临床医师制定治疗方案和估计预后有一定参考价值，特别是肿瘤的分期更为重要，但是必须结合各种恶性肿瘤的生物学特性以及病人的全身情况等综合考虑。

第四节   肿瘤对机体的影响

肿瘤因其良恶性的不同，对机体的影响也有所不同。

良性肿瘤：因其分化较成熟，生长缓慢，停留于局部，不浸润，不转移，故一般对机体的影响相对较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状。其影响的发生主要与其发生部位和继发变化有关。如体表良性瘤除少数可发生局部症状外，一般对机体无重要影响；但若发生在腔道或重要器官，也可引起较为严重的后果，如消化道良性肿瘤（如突入肠腔的平滑肌瘤），有时引起肠梗阻或肠套叠；颅内的良性瘤（如脑膜瘤、星形胶质细胞瘤）可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅内压升高等相应的神经系统症状。良性肿瘤有时可发生继发性改变，亦可对机体带来程度不同的影响。如子宫粘膜下肌瘤常伴有浅表糜烂或溃疡，可引起出血和感染。此外，内分泌腺的良性肿瘤则常因能引起某种激素分泌过多而产生全身性影响，如脑垂体前叶的嗜酸性细胞腺瘤（acidophilic adenoma）可引起巨人症（gigantism）或肢端肥大症（acromegaly）；胰岛细胞瘤分泌过多的胰岛素，可引起阵发性血糖过低。

恶性肿瘤：恶性肿瘤由于分化不成熟，生长较迅速，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体的影响严重。恶性瘤除可引起与上述良性瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，发生于消化道者更易并发溃疡、出血、甚至穿孔，导致腹膜炎，后果更为严重。有时肿瘤产物或合并感染可引起发热。肿瘤压迫、浸润局部神经还可引起顽固性疼痛等症状。恶性肿瘤的晚期患者，往往发生恶病质（cachexia），致患者死亡。恶病质是指机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态。恶病质的发生机制尚未阐明，可能由于缺乏食欲、进食减少、出血、感染、发热或因肿瘤组织坏死所产生的毒性产物引起机体的代谢紊乱所致。此外，恶性肿瘤的迅速生长，消耗机体大量的营养物质，以及由于晚期癌瘤引起的疼痛，影响患者的进食及睡眠等，也是导致恶病质的重要因素。近年来发现巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（tumor necrotic factor，TNF）可降低食欲和增加分解代谢，与恶病质的发生有一定关系。

一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、甲状旁腺素（PTH）、胰岛素、抗利尿激素（ADH）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、促甲状腺激素（TSH）、生长激素（GH）、降钙素（calcitonin）等十余种，能引起内分泌紊乱的临床症状。此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤，其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。此类肿瘤大多数为恶性肿瘤，其中以癌为多。如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌等；也可见于肉瘤，如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等。许多分泌异位激素的恶性肿瘤都有产生两种以上激素的特点。关于异位激素产生的机制至今尚无一致的解释，可能与瘤细胞内基因异常表达有关。此外，APUD（amine precursor  uptake and decarboxylation）系统或称弥散神经内分泌系统（diffuse neuroendocrine system）的肿瘤，也可产生生物胺或多肽激素，如类癌、神经内分泌癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤等，有时也可引起内分泌紊乱。

由于肿瘤的产物（包括异位激素产生）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的，而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）。有时这些综合征可以表现得非常明显而造成严重后果。认识此种综合征的意义在于它可能是一些隐匿肿瘤的早期表现，可由此而发现早期肿瘤。再者不要误认为这些系统的改变是由肿瘤转移所致，而放弃对肿瘤的治疗。与之相反，如肿瘤治疗有效，这些综合征可减轻或消失。因此有十分重要的临床意义。

第五节  良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

综上所述，良性肿瘤和恶性肿瘤在生物学特点上是明显不同的，因而对机体的影响也不同。良性肿瘤一般对机体影响小，易于治疗，效果好；恶性肿瘤危害较大，治疗措施复杂，效果还不够十分理想。如果把恶性肿瘤误诊为良性肿瘤，就会延误治疗，或者治疗不彻底造成复发、转移。相反，如把良性肿瘤误诊为恶性肿瘤，也必然要进行一些不必要的治疗，使患者遭受不应有的痛苦、伤害和精神负担。因此，区别良性肿瘤与恶性肿瘤，对于正确的诊断和治疗具有重要的实际意义。现将良性肿瘤与恶性肿瘤的区别列表简述（表5-1）。

必须指出，良性肿瘤与恶性肿瘤间有时并无绝对界限，有些肿瘤的组织形态介乎二者之间，称为交界性肿瘤（borderline tumor），如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。它们可有腺上皮层次增加，并有一定的异型性，但尚无间质浸润。此类肿瘤有恶变倾向，在一定的条件下可逐渐向恶性发展，故临床上应加强随访。在恶性肿瘤中，其恶性程度亦各不相同，有的较早发生转移，如鼻咽癌；有的转移晚，如子宫体腺癌；有的很少发生转移，如皮肤的基底细胞癌。此外，肿瘤的良恶性也并非一成不变，有些良性肿瘤如不及时治疗，有时可转变为恶性肿瘤，称为恶变（malignant change），如结肠息肉状腺瘤可恶变为腺癌。而个别的恶性肿瘤（如黑色素瘤），有时由于机体免疫力加强等原因，可以停止生长甚至完全自然消退。又如见于儿童的神经母细胞瘤（neuroblastoma）的瘤细胞有时能发育成为成熟的神经细胞，有时甚至转移灶的瘤细胞也能继续分化成熟，使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况究竟是极少数。绝大多数恶性肿瘤不能自然逆转为良性。关于能否施加各种影响使恶性肿瘤逆转，是目前肿瘤研究的重要课题之一。

表5-1   　  　　良性肿瘤与恶性肿瘤的区别　

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良性肿瘤 恶性肿瘤

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组织分化程度  分化好，异型性小，与原有　   分化不好，异型性大，与

　　　　　　  组织的形态相似　　　　 　　  原有组织的形态差别大

核分裂像　　  无或稀少，不见病理核分裂像   多见，并可见病理性核分裂像

生长速度　　  缓慢　　　　　　　　　 　　  较快

生长方式　　  膨胀性或外生性生长，前者常   浸润性或外生性生长，前者

　　　　　　  有包膜形成，与周围组织一般   无包膜，一般与周围组织分

　　　　　　  分界清楚，故通常可推动       界不清楚，通常不能推动；

                                           后者每伴有浸润性生长

继发改变　　  很少发生坏死、出血 　　　    常发生出血、坏死、溃疡　

　　　　　　  　　　　　　　　　　　       形成等

转移          不转移　　　　　　　　       常有转移

复发　        手术切除后很少复发               手术切除等治疗后较多复发

对机体影响　  较小，主要为局部压迫或阻     较大，除压迫、阻塞外，还

  塞。如发生在重要器官也可     可以破坏原发处和转移处的 

  引起严重后果                 组织，引起坏死、出血、合 

                并感染，甚至造成恶病质

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第六节 肿瘤的命名与分类

一、肿瘤的命名原则

人体任何部位，任何组织、任何器官几乎都可发生肿瘤，因此肿瘤的种类繁多，命名也复杂。一般根据其组织发生即组织来源和生物学行为来命名。良性瘤在其来源组织名称后加一“瘤”字，例如来源于纤维结缔组织的良性瘤称为纤维瘤（fibroma）；来源于腺上皮的良性瘤称为腺瘤（adenoma）等。有时还结合肿瘤的形态特点命名，如腺瘤呈乳头状生长并有囊腔形成者称为乳头状囊腺瘤。恶性肿瘤一般亦根据其组织来源来命名。来源于上皮组织的统称为癌（carcinoma），命名时在其来源组织名称之后加一“癌”字，如来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌；来源于腺上皮呈腺样结构的恶性肿瘤称为腺癌。从间叶组织（包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨组织等）发生的恶性肿瘤统称为肉瘤（sarcoma），其命名方式是在来源组织名称之后加“肉瘤”二字，例如纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤等。恶性肿瘤的外形具有一定的特点时，则又结合形态特点而命名，如形成乳头状及囊状结构的腺癌，则称为乳头状囊腺癌。如一个肿瘤中既有癌的结构，又有肉瘤的结构，则称癌肉瘤（carcinosarcoma）。

在病理学上癌是指上皮组织来源的恶性肿瘤，但一般人所说的“癌症”（cancer），习惯上常泛指所有恶性肿瘤。

有少数肿瘤不按上述原则命名，如将有些来源于发育十分幼稚组织的肿瘤称为母细胞瘤，恶性者如神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和肾母细胞瘤等；良性者如骨母细胞瘤、软骨母细胞瘤和脂肪母细胞瘤等。有些恶性肿瘤成分复杂或由于习惯沿袭，则在肿瘤的名称前加“恶性”二字，如恶性畸胎瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤等。有些恶性肿瘤冠以人名，如尤文（Ewing）瘤、霍奇金（Hodgkin）淋巴瘤；或按肿瘤细胞的形态命名，如透明细胞肉瘤、肺燕麦细胞癌。至于白血病、精原细胞瘤等则是少数采用习惯名称的恶性肿瘤，虽称为“病”或“瘤”，实际上都是恶性肿瘤。“瘤病”多用于多发性良性肿瘤，如神经纤维瘤病（neurofibromatosis），或在局部呈广泛弥漫生长的良性肿瘤，如脂肪瘤病（lipomatosis）和血管瘤病（angiomatosis）。

二、肿瘤的分类

肿瘤的分类通常是以它的组织发生（即来源于何种组织）为依据。每一类别又按其分化成熟程度及对机体影响的不同而分为良性与恶性两大类。根据组织发生的肿瘤分类举例如下（表5-2）。

表5-2       肿瘤分类举例

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组织来源　　     　　良性肿瘤　　　 　　恶性肿瘤　　　 　　

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一、上皮组织  

鳞状上皮　　       乳头状瘤　　　　　 鳞状细胞癌　　　 

基底细胞 　　　    　　　　　　　　　 基底细胞癌　　　　

腺上皮     　　    腺瘤　　　　　　　 腺癌　　　　　

                   乳头状瘤              乳头状癌

　　　　　　　　   囊腺瘤             囊腺癌              

　　　　　　　　   多形性腺瘤　　　　 恶性多形性腺瘤　　

移行上皮　　　　   乳头状瘤　　　　　 移行上皮癌　　　　

二、间叶组织   

纤维结缔组织　　  纤维瘤　　　　　　  纤维肉瘤　　　　　

纤维组织细胞　　  纤维组织细胞瘤　　  恶性纤维组织细胞瘤　　

脂肪组织　　　　  脂肪瘤　　　　　　  脂肪肉瘤　　　　　

平滑肌组织　　　  平滑肌瘤　　　　　  平滑肌肉瘤　　　　

横纹肌组织　　　  横纹肌瘤　　　　　  横纹肌肉瘤　　　　

血管组织      　  血管瘤　　　　　　  血管肉瘤　　　　　 

淋巴管组织　　　　淋巴管瘤　　　　　  淋巴管肉瘤　　　　 

骨组织　　　　　  骨瘤　              骨肉瘤　　　　　　 

软骨组织　　　　  软骨瘤　　　　　　  软骨肉瘤　　　　　 

滑膜组织　　　　  滑膜瘤　　　　　　  滑膜肉瘤　　　　　

间皮　　　　　    间皮瘤　　　　　　  恶性间皮瘤　　　　

三、淋巴造血组织

淋巴组织　　　　  　　　　　　　　　  淋巴瘤　　　　

造血组织　　　　  　　　　　　　　　  各种白血病　       

四、神经组织    

神经鞘膜组织　　　神经纤维瘤　　　　  神经纤维肉瘤　　　

神经鞘细胞　　　  神经鞘瘤　　　　　  恶性神经鞘瘤　　　 

胶质细胞　　　　  胶质细胞瘤　　　　  恶性胶质细胞瘤　　 

原始神经细胞　　  　　　　　　　　　  髓母细胞瘤　　　　

脑膜组织　　　　  脑膜瘤　　　　　　  恶性脑膜瘤　　　　 

交感神经节　　　  节细胞神经瘤　　　  神经母细胞瘤　　　

五、其他肿瘤     

黑色素细胞　　　  色素痣　　　　　　  黑色素瘤　　　 

胎盘滋养叶细胞　  葡萄胎　　　　　　  绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎 

生殖细胞                                  精原细胞瘤           

                                      无性细胞瘤           

                                      胚胎性癌               

性腺或胚胎剩件

中全能细胞            畸胎瘤                  恶性畸胎瘤           

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第七节      常见肿瘤的举例

一、          上皮性肿瘤

从上皮组织（包括覆盖上皮与腺上皮）发生的肿瘤最为常见，其中恶性上皮组织肿瘤（癌）对人类的危害最大，人体的恶性肿瘤大部分来源于上皮组织。

（一）良性上皮组织肿瘤

1．乳头状瘤（papilloma） 由覆盖上皮发生，向表面呈外生性生长，形成许多手指样或乳头状突起，并可呈菜花状或绒毛状外观。肿瘤的根部常变细成蒂与正常组织相连。镜下，每一乳头由具有血管的分支状结缔组织间质构成其轴心，其表面覆盖增生的上皮因起源部位的不同而异，可为鳞状上皮（图5-10）、柱状上皮或移行上皮。在外耳道、阴茎及膀胱和结肠的乳头状瘤较易发生恶变而形成乳头状癌，值得注意。

                                                图5－10              图5－11

2．腺瘤（adenoma） 是由腺上皮发生的良性肿瘤，多见于甲状腺、卵巢、乳腺、涎腺和肠等处。粘膜腺的腺瘤多呈息肉状（图5-11），腺器官内的腺瘤则多呈结节状，且常有包膜，与周围正常组织分界清楚。腺瘤的腺体与其起源腺体不仅在结构上十分相似，而且常具有一定的分泌功能。不同之处仅在于腺瘤的腺体大小、形态较不规则，排列也比较密集。发生于有小叶和导管结构的器官的腺瘤，其小叶结构往往缺如或不明显，亦无导管形成，故不能将其分泌物排出。

根据腺瘤的组成成分或形态特点，又可将其分为囊腺瘤、纤维腺瘤、多形性腺瘤和息肉状腺瘤等类型。

（1）囊腺瘤（cystadenoma）：是由于腺瘤组织中的腺体分泌物淤积，腺腔逐渐扩大并互相融合的结果，肉眼上可见到大小不等的囊腔，因而得名。囊腺瘤常发生于卵巢，亦偶见于甲状腺及胰腺。卵巢囊腺瘤主要有两种类型：一种为腺上皮向囊腔内呈乳头状生长，并分泌浆液，故称为浆液性乳头状囊腺瘤（serous papillary cystadenoma）；另一种分泌粘液，常为多房性，囊壁多光滑，少有乳头状增生，称为粘液性囊腺瘤（mucinous cystadenoma）（图5-12）。其中浆液性乳头状囊腺瘤较易发生恶变，转化为浆液性囊腺癌（serous cystadenocarcinoma）。

图5－12

（2）纤维腺瘤（fibroadenoma）：除腺上皮细胞增生形成腺体外，同时伴随大量纤维结缔组织增生，共同构成瘤的实质。本瘤常发生于女性乳腺，是乳腺常见的良性肿瘤。

（3）多形性腺瘤（pleomorphic adenoma）：由腺组织、粘液样及软骨样组织等多种成分混合组成。常发生于涎腺，特别常见于腮腺，过去曾称之为混合瘤。目前一般认为此瘤是由腮腺闰管上皮细胞和肌上皮细胞发生的一种腺瘤。由于分散的肌上皮细胞之间可出现粘液样基质，并可化生为软骨样组织，从而构成多形性特点。本瘤生长缓慢，但切除后较易复发。

（4）息肉状腺瘤（polypous adenoma）：又称腺瘤性息肉。发生于粘膜，呈息肉状，有蒂与粘膜相连，多见于直肠（图5-11），特别是表面呈乳头状或绒毛状者恶变率较高。本瘤亦见于结肠、胃等处，结肠多发性腺瘤性息肉病常有家族遗传性，不但癌变率很高, 并易早期发生癌变。

（二）恶性上皮组织肿瘤

由上皮发生的恶性肿瘤统称为癌，多见于40岁以上的人群，是人类最常见的一类恶性肿瘤。癌常以浸润性生长为主，故与周围组织分界不清。发生在皮肤、粘膜表面的癌外观上常呈息肉状、蕈伞状或菜花状，表面常有坏死及溃疡形成；发生在器官内的常为不规则的结节状，呈树根状或蟹足状向周围组织浸润，质地较硬，切面常为灰白色，较干燥。镜下，癌细胞可呈腺状、巢状或条索状排列，与间质分界清楚。亦可在间质内呈弥漫性浸润生长，与间质分界不清。网状纤维染色时见网状纤维不见于癌细胞之间，而只见于癌巢的周围。癌在早期一般多经淋巴道转移，到晚期才发生血道转移。

癌的常见类型有以下几种：

1．鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma） 简称鳞癌，常发生在身体原有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、子宫颈、阴道、食管、喉、阴茎等处。有些部位如支气管、胆囊、肾盂等处，正常时虽不是由鳞状上皮覆盖，但可以通过鳞状上皮化生发生鳞状细胞癌。此癌肉眼上常呈菜花状，也可坏死脱落而形成溃疡。癌组织也同时向深层作浸润性生长。镜下在分化好的鳞状细胞癌的癌巢中，细胞间还可见到细胞间桥，在癌巢的中央可出现层状的角化物，称为角化珠（keratin pearl）或癌珠（图5-13）。分化较差的鳞状细胞癌无角化珠形成，甚至也无细胞间桥，瘤细胞呈明显的异型性并见较多的核分裂像。

 图5－13

2．基底细胞癌（basal cell carcinoma） 多见于老年人面部如眼睑、颊及鼻翼等处，由该处表皮原始上皮芽或基底细胞发生。癌巢主要由浓染的基底细胞样的癌细胞构成。本癌生长缓慢，表面常形成溃疡，并可浸润破坏深层组织，但很少发生转移，对放射治疗很敏感，临床上呈低度恶性的经过。

3．移行上皮癌（transitional cell carcinoma） 来自膀胱或肾盂等处的移行上皮，常呈乳头状，多发性，可溃破形成溃疡或广泛浸润膀胱壁。镜下，癌细胞似移行上皮，呈多层排列，异型性明显。

4．腺上皮癌  是从腺上皮发生的恶性肿瘤。根据其形态结构和分化程度，可分为分化比较好的、具有腺体结构的腺癌和低分化的、形成实体癌巢的实性癌。腺癌分泌粘液较多的则称粘液癌。

（1）腺癌（adenocarcinoma）：较多见于胃肠、胆囊、子宫体等处。癌细胞形成大小不等、形状不一、排列不规则的腺样结构，细胞常不规则地排列成多层，核大小不一，核分裂像多见（图5-14）。当腺癌伴有大量乳头状结构时称为乳头状腺癌；腺腔高度扩张呈囊状的腺癌称为囊腺癌；伴乳头状生长的囊腺癌称为乳头状囊腺癌。

图5－14

（2）粘液癌（mucoid carcinoma）：又称为胶样癌（colloid carcinoma）。常见于胃和大肠。镜下，初时粘液聚积在癌细胞内，将核挤向一侧，使该细胞呈印戒状，故一般称之为印戒细胞（signet-ring cell）。以后粘液堆积在腺腔内，并可由于腺体的崩解而形成粘液池。此时，往往可见小堆或散在印戒状癌细胞漂浮其中。肉眼观，癌组织呈灰白色，湿润，半透明如胶冻样，胶样癌因而得名。当印戒细胞为主要成分呈广泛浸润时则称印戒细胞癌。

（3）实性癌（solid carcinoma）：或称单纯癌（carcinoma simplex），属低分化的腺癌，恶性程度较高，多发生于乳腺，少数可发生于胃及甲状腺。癌巢为实体性，无腺腔样结构，癌细胞异型性高，核分裂像多见。有的癌巢小而少，间质结缔组织多，质地硬，称为硬癌（scirrhous carcinoma）（图5-15）。有的则癌巢较大较多，间质结缔组织相对较少，质软如脑髓，称为髓样癌（medullary carcinoma）。

                                                              图5－15

（三）癌前病变、非典型性增生及原位癌

正确识别癌前病变、非典型性增生及原位癌是防止肿瘤发生发展及早期诊断肿瘤的重要环节。

1．癌前病变（precancerous lesions）  癌前病变是指某些具有癌变的潜在可能性的病变，如长期存在即有可能转变为癌。因此，早期发现与及时治愈癌前病变，对肿瘤的预防具有重要的实际意义。癌前病变可分为遗传性和获得性的。常见的癌前病变有以下几种：

（1）粘膜白斑：常发生在口腔、外阴和阴茎等处粘膜。主要病理改变是粘膜的鳞状上皮过度增生和过度角化，并出现一定的异型性。肉眼上呈白色斑块，故称白斑。如长期不愈就有可能转变为鳞状细胞癌。

（2）慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂：是妇女常见的疾患。在慢性子宫颈炎的基础上子宫颈阴道部的鳞状上皮被来自子宫颈管内膜的单层柱状上皮所取代，使该处呈粉红色或鲜红色，好象发生了粘膜上皮的缺损，称为子宫颈糜烂。随后，局部又可被再生的鳞状上皮所替代，称为糜烂愈复。如果上述过程反复进行，则少数病例可变为子宫颈鳞状细胞癌。

（3）乳腺增生性纤维囊性变：本病由内分泌失调引起，常见于40岁左右的妇女，主要表现为乳腺小叶导管和腺泡上皮细胞的增生、大汗腺化生及导管囊性扩张，间质纤维组织也有增生。伴有导管内乳头状增生者较易发生癌变。

（4）结肠、直肠的息肉状腺瘤：较为常见，可以单发或多发，均可发生癌变（尤其是绒毛状腺瘤）。多发性者常有家族史，更易发生癌变。

（5）慢性萎缩性胃炎及胃溃疡：慢性萎缩性胃炎时，胃粘膜腺体可有肠上皮化生，这种肠上皮化生与胃癌的发生有一定关系，如久治不愈可发生癌变。慢性胃溃疡时溃疡边缘的粘膜因受刺激而不断增生，可能转变为癌，其癌变率大约为1%。另外，近年发现胃的慢性幽门螺杆菌性胃炎，可能引发胃的粘膜相关淋巴组织来源的B细胞性淋巴瘤。

（6）慢性溃疡性结肠炎：在反复溃疡和粘膜增生的基础上可发生结肠腺癌。

（7）皮肤慢性溃疡：经久不愈的皮肤溃疡和瘘管，特别是小腿的慢性溃疡，由于长期慢性刺激，表皮鳞状上皮增生，有的可发生癌变。

（8）肝硬化：由慢性病毒性肝炎所致的肝硬化病人，相当的一部分进展为肝细胞性肝癌。

但须指出，癌的形成往往经历一个漫长逐渐演进的过程，平均为15～20年，而且并非所有癌前病变都必然转变为癌，还取决于很多因素。再者也并非所有的癌目前都已发现明确的癌前病变，这方面的研究在肿瘤的预防上具有重要意义。

2．非典型性增生（dysplasia，atypical hyperplasia）  指增生上皮细胞的形态呈现一定程度的异型性，但还不足以诊断为癌。镜下表现为增生的细胞大小不一，形态多样，核大而浓染，核浆比例增大，核分裂可增多但多属正常核分裂像。细胞排列较乱，极向消失。非典型增生多发生于皮肤或粘膜表面被复的鳞状上皮，也可发生于腺上皮。根据其异型性程度和（或）累及范围可分为轻、中、重三级。轻度和中度的非典型性增生（分别累及上皮层下部的1/3和2/3处），在病因消除后可恢复正常。而累及上皮2/3以上尚未达到全层的重度非典型性增生则很难逆转，常转变为癌。上述癌前病变多通过非典型增生而发生癌变。近年来提出的上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia）的概念，将轻度、中度和重度非典型增生分别称为上皮内瘤变的I、II和III级（参见图11-2至图11-4），并将原位癌也列入上皮内瘤变III级内。

3．原位癌（carcinoma in situ） 原位癌一般指粘膜鳞状上皮层内或皮肤表皮层内的重度非典型增生几乎累及或累及上皮的全层（上皮内瘤变III级），但尚未侵破基底膜而向下浸润生长者（参见图11-5）。例如子宫颈、食管及皮肤的原位癌。此外，当乳腺小叶腺泡发生癌变而尚未侵破基底膜者，亦可称为小叶原位癌。原位癌是一种早期癌，因而早期发现和积极治疗，可防止其发展为浸润性癌，从而提高癌瘤的治愈率。

二、间叶组织肿瘤

（一）良性间叶组织肿瘤

这类肿瘤的分化成熟程度高，其组织结构、细胞形态、硬度及颜色等均与其发源的正常组织相似。肿瘤生长慢，呈膨胀性生长，一般都具有包膜。现将其中比较常见的类型分述如下：

1．纤维瘤（fibroma）  瘤组织内的胶原纤维排成束状，互相编织，纤维间含有细长的纤维细胞 （图5-16）。外观呈结节状，与周围组织分界明显，有包膜。切面灰白色，可见编织状的条纹，质地韧硬，常见于四肢及躯干的皮下。此瘤生长缓慢，手术摘除后不再复发。

                                                              图5－16

2．脂肪瘤（lipoma） 最常见的部位为背、肩、颈及四肢近端的皮下组织。外观为扁圆形或分叶状，有包膜，质地柔软，切面色淡黄，似正常的脂肪组织。肿瘤大小不一，直径由几厘米至儿头大或更大，常为单发性，亦可为多发性。镜下结构与正常脂肪组织的主要区别在于有包膜。瘤组织结构呈大小不规则的分叶，并有不均等的纤维组织间隔存在。脂肪瘤一般无明显症状，但也有引起局部疼痛者。很少恶变，手术易切除。

3．脉管瘤  可分为血管瘤（hemangioma）及淋巴管瘤（lymphangioma）两类，其中以血管瘤最为常见，多为先天性发生，故常见于儿童。血管瘤可以发生在任何部位，但以皮肤为多见。一般分为毛细血管瘤（由增生的毛细血管构成）（图5-17）、海绵状血管瘤（由扩张的血窦构成）及混合型血管瘤（即二种改变并存）三种。肉眼上无包膜，呈浸润性生长。在皮肤或粘膜可呈突起的鲜红肿块，或仅呈暗红或紫红色斑。内脏血管瘤多呈结节状。发生于肢体软组织的弥漫性海绵状血管瘤可引起肢体增大。血管瘤一般随身体的发育而长大，成年后即停止发展，甚至可以自然消退。

淋巴管瘤由增生的淋巴管构成，内含淋巴液。淋巴管可呈囊性扩大并互相融合，内含大量淋巴液，称为囊状水瘤，此瘤多见于小儿。

                                                               图5-17

4．平滑肌瘤（leiomyoma） 最多见于子宫，其次为胃肠道。瘤组织由形态比较一致的梭形平滑肌细胞构成。细胞排列成束状，互相编织，核呈长杆状，两端钝圆，同一束内的细胞核有时排列成栅状，核分裂像少见。

5．骨瘤（osteoma） 本瘤好发于头面骨及颌骨，也可累及四肢骨，形成局部隆起。镜下见主要由成熟的骨质组成，但失去正常骨质的结构和排列方向。骨瘤发生在颅骨内板者。可凸向颅腔，引起颅神经压迫症状。发生于眼眶、鼻窦或颌骨者可引起相应部位压迫症状。

6．软骨瘤（chondroma） 自骨膜发生并向外突起者，称外生性软骨瘤。发生于手足短骨和四肢长骨等骨干的骨髓腔内者称为内生性软骨瘤。肉眼观前者自骨表面突起，常分叶；后者使骨膨胀，外有薄骨壳。切面呈淡蓝色或银白色，半透明，可有钙化或囊性变。镜下见瘤组织由成熟的透明软骨组成，呈不规则分叶状，每一小叶由疏松的纤维血管间质包绕。肿瘤位于盆骨、胸骨、肋骨、四肢长骨或椎骨时易恶变；发生在指（趾）骨者极少恶变。

（二）恶性间叶组织肿瘤

恶性间叶组织肿瘤统称为肉瘤。肉瘤比癌少见，多发生于青少年。肉眼观呈结节状或分叶状。由于其生长较快，除浸润性生长外，也可挤压周围组织形成假包膜。肉瘤体积常较大，质软，切面多呈灰红色，均质性，湿润，外观多呈鱼肉状，故称为肉瘤。肉瘤易发生出血、坏死、囊性变等继发性改变。镜下，肉瘤细胞大多弥漫排列，不形成细胞巢，与间质分界不清，网状纤维染色可见肉瘤细胞间存在网状纤维。肿瘤间质的结缔组织少，但血管较丰富，故肉瘤多先由血道转移。上述各点均与癌的特点有所不同（表5-3）。正确掌握癌与肉瘤的特点，对临床诊断和治疗均有实际意义。

常见的肉瘤有以下几种：

1．纤维肉瘤（fibrosarcoma） 是肉瘤中常见的一种，其发生部位与纤维瘤相似，以四肢皮下组织为多见。分化好的纤维肉瘤瘤细胞多呈梭形，异型性小，与纤维瘤有些相似；分化差的纤维肉瘤则有明显的异型性（图5-18）。纤维肉瘤分化好者生长慢，转移及复发较少见；分化差者生长快，易发生转移，切除后易复发。

表5-3 　　　　　癌与肉瘤的区别

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    　　  　 癌　　　　　　　               肉　瘤

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组织来源  上皮组织　　　　　　　　　　  间叶组织

发病率　  较常见，约为肉瘤的9倍，多　  较少见，大多见于青少年

　　　　  见于40岁以后成人             

大体特点  质较硬、色灰白、较干燥　　　  质软、色灰红、湿润、鱼肉状

组织学特  多形成癌巢，实质与间质分界    肉瘤细胞多弥漫分布，实质与间质分

  清楚，纤维组织每有增生        界不清，间质内血管丰富，纤维组织少

网状纤维  癌细胞间多无网状纤维　　　　  肉瘤细胞间多有网状纤维

转移　　  多经淋巴道转移　　　　　　　  多经血道转移

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图5－18

2．恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histiocytoma） 为老年人最常见的软组织肉瘤。肿瘤最好发于下肢，其次是上肢的深部软组织和腹膜后等处，也可发生于内脏器官，但较为少见。肿瘤细胞可有多种类型，电镜下，主要见纤维母细胞和组织细胞样细胞，此外尚见原始间叶细胞、肌纤维母细胞、含有细小脂滴的黄色瘤细胞和多核瘤巨细胞。异型性往往十分明显，核分裂像多见。绝大多数肿瘤可见中等量到多量的慢性炎性细胞浸润。有的区域见纤维母细胞可呈束状交织排列和（或）排列成车辐状，后者被认为有一定诊断价值；有的区域多形性明显，见多种瘤细胞混杂分布，无一定排列形式而且异型性十分突出，可见形态怪异具有丰富嗜伊红胞浆的瘤巨细胞；有的区域粘液变性明显。关于此瘤的组织发生，有研究认为是由原始间叶细胞向不同方向分化所成。此瘤的恶性程度较高，切除后易复发和转移。

3．脂肪肉瘤（liposarcoma） 为肉瘤中较常见的一种类型。多发生于大腿及腹膜后的软组织深部。来自原始间叶组织，极少从皮下脂肪层发生，与脂肪瘤的分布相反。这说明脂肪肉瘤极少是由脂肪瘤恶变而来，而是一开始即具恶性特征。本瘤多见于40岁以上成人，极少见于青少年。肉眼观，大多数肿瘤呈结节状或分叶状，表面常有一层假包膜，可似一般的脂肪瘤，亦可呈粘液样外观，或均匀一致呈鱼肉样。本瘤的瘤细胞形态多种多样，可见分化差的星形、梭形、小圆形或呈明显异型性和多形性的脂肪母细胞，胞浆内可见多少和大小不等的脂滴空泡（图5-19）。也可见分化成熟的脂肪细胞。并可以某种细胞成分为主。当以分化成熟的脂肪细胞为主时，称为分化成熟型脂肪肉瘤；间质有明显粘液变性和大量血管网形成者，称为粘液样型脂肪肉瘤；当分化差的小圆形脂肪母细胞为主时，称为圆形细胞型脂肪肉瘤；当多形性脂肪母细胞为主时，称为多形性脂肪肉瘤。后二者恶性程度高，易有复发和转移。

                                                       图5－19

4．横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma） 是较常见而且恶性程度很高的肉瘤。主要发生于10岁以下的婴幼儿和儿童，少见于青少年和成人。最好发于头、颈、泌尿生殖道及腹膜后，偶可见于四肢。肿瘤由不同分化阶段的横纹肌母细胞组成。分化较高者红染的胞浆内可见纵纹和横纹，用磷钨酸苏木素染色更显而易见。根据瘤细胞的分化程度、排列结构和大体特点可分为细胞分化程度很低的胚胎性横纹肌肉瘤（包括葡萄状肉瘤）、瘤细胞排列成腺泡状的腺泡状横纹肌肉瘤和瘤细胞呈形态多样的多形性横纹肌肉瘤（图5-2）三种类型。各型横纹肌肉瘤均生长迅速，易早期发生血道转移，如不及时诊断治疗，预后极差，约90%以上在五年内死亡。

5．平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma） 较多见于子宫及胃肠，偶可见于腹膜后、肠系膜、大网膜及皮下软组织。患者多为中老年人。平滑肌肉瘤的瘤细胞有轻重不等异型性，核分裂像的多少对判断其恶性程度有重要意义。恶性程度高者，手术后易复发，可发生血道转移至肺、肝及其他器官。

6．血管肉瘤（hemangiosarcoma） 血管肉瘤起源于血管内皮细胞，可发生于各器官和软组织，发生于软组织者多见于皮肤，尤以头面部为多见。肿瘤多隆起于皮肤表面，呈丘疹或结节状，暗红或灰白色。肿瘤内部易有坏死出血。有扩张的血管时，切面可呈海绵状。镜下，在分化较好者，瘤组织内血管腔形成明显，大小不一，形状不规则。被覆血管腔的内皮细胞大多有不同程度的异型性，可见核分裂像。分化差的血管肉瘤，细胞常呈片团状增生，形成血管腔不明显、不典型或仅呈裂隙状。瘤细胞异型性明显，核分裂像多见。血管肉瘤的恶性程度一般较高，常转移至局部淋巴结、肝、肺和骨等处。

7．骨肉瘤（osteosarcoma）  骨肉瘤起源于骨母细胞，为最常见的骨恶性肿瘤。常见于青少年。好发于四肢长骨，尤其是股骨下端和胫骨上端。肉眼观肿瘤位于长骨干骺端，呈梭形膨大，切面灰白色鱼肉状，常见出血坏死，侵犯破坏骨皮质。其表面的骨外膜常被掀起，可见肿瘤上下两端的骨皮质和掀起的骨外膜之间形成三角形隆起，其为由骨外膜产生的新生骨。在X线上称为Codman三角。此外，由于骨膜被掀起，在骨外膜和骨皮质之间可形成与骨表面垂直的放射状反应性新生骨小梁。在X线上表现为日光放射状阴影，这种现象与上述的Codman三角在X线上对骨肉瘤的诊断具有特征性（图5-20）。镜下见肿瘤由明显异型性的梭形或多边形肉瘤细胞组成，瘤细胞可直接形成肿瘤性骨样组织或骨组织（tumor bone）是诊断骨肉瘤的最重要的组织学证据。骨肉瘤内还可见软骨肉瘤和纤维肉瘤样成分。骨肉瘤呈高度恶性，生长迅速，常在发现时已经有血行转移至肺。

                                                                      图5-20

8．软骨肉瘤（chondrosarcoma）  软骨肉瘤是从软骨母细胞发生的原发性恶性肿瘤。其发病率仅次于骨肉瘤。年龄多在40~70岁。发病部位多见于盆骨，也可发生在股骨、胫骨等长骨和肩胛骨等处。肉眼观，肿瘤位于骨髓腔内，呈灰白色、半透明的分叶状肿块，其中可见黄色的钙化和骨化灶。镜下见软骨基质中散布有异型性的软骨细胞，表现为核大深染，核仁明显，核分裂像多见，出现较多的双核、巨核和多核瘤巨细胞。软骨肉瘤一般比骨肉瘤生长慢，转移也较晚。血道可转移至肺、肝、肾及脑等处。软骨肉瘤中如有骨肉瘤成分，则应归入骨肉瘤，因其预后较软骨肉瘤差。

二、          神经外胚叶源性肿瘤

由神经外胚叶起源的肿瘤种类很多，有中枢神经系统和周围神经系统肿瘤、能分泌多肽激素及胺的APUD（amine precursor uptake decarboxylation）系统来源的肿瘤、视网膜母细胞瘤、色素痣和黑色素瘤等。现仅将后三者分述如下。

（一）视网膜母细胞瘤

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）是来源於视网膜胚基的恶性肿瘤。绝大多数发生在3岁以内的婴幼儿，6岁以上罕见。7%在出生时即已存在。此瘤是一种常染色体显性遗传疾病，并有家族史。大多数发生在一侧眼内，但亦可在双眼发生。肉眼观肿瘤为灰白色或黄色的结节状肿物，切面有明显的出血及坏死，并可见钙化点。肿瘤最初在视网膜上生长，以后向周围浸润性生长。向前可侵入玻璃体，进而可破坏眼球而侵入眶内；向后可侵入视神经乳头，并可侵及视神经向眼球后和颅内蔓延。镜下见肿瘤由小圆细胞构成，常只见核而胞浆不明显。核圆形、深染，核分裂像多见。有的瘤细胞围绕一空腔作放射状排列，形成菊形团。转移一般不常见，多循血路转移至骨、肝、肺、肾等处。淋巴道转移只在眼眶软组织被累及时才发生，多转移到耳前及颈淋巴结。预后一般不好，多在发病后一年半左右死亡。少数可自发性消退。

（二）色素痣与黑色素瘤

1．皮肤色素痣（pigmented nevus） 来源于表皮基底层的黑色素细胞，为良性错构瘤性畸形的增生性病变，但有的可恶变成为黑色素瘤。根据其在皮肤组织内发生部位的不同，可分为交界痣（即痣细胞在表皮和真皮的交界处生长，形成多个细胞巢团，此型痣较易恶变为黑色素瘤），皮内痣（是最常见的一种，痣细胞在真皮内呈巢状或条索状排列）和混合痣（即同时有交界痣和皮内痣的改变）三种。

2．黑色素瘤（melanoma） 又称为恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。大多数见于30岁以上成人，发生于皮肤者以足底部和外阴及肛门周围多见，可以一开始即为恶性，但通常由交界痣恶变而来。凡黑痣色素加深、体积增大、生长加快或溃破、发炎和出血等是恶变的象征。此瘤也可发生於粘膜和内脏。黑色素瘤的组织结构呈多样性，瘤细胞可呈巢状、条索状或腺泡样排列。瘤细胞可呈多边形或梭形，核大，常有粗大的嗜酸性核仁，胞浆内可有黑色素颗粒。也有胞浆内没有黑色素颗粒的黑色素瘤，称为无黑色素性黑色素瘤，但多巴反应可为阳性。电镜下，则可见其胞浆内含有少数典型的黑色素小体（melanosome）或前黑色素小体（premelanosome），有助于诊断。黑色素瘤的预后大多很差，晚期可有淋巴道及血道转移。因此，本瘤早期诊断和及时治疗十分重要。

三、          多种组织构成的肿瘤

有的肿瘤实质由两种以上不同类型组织构成，称为混合瘤。最复杂的混合瘤是畸胎瘤，含有三个胚层的各种类型的组织混杂在一起构成，有如一个畸形的胎儿。还有肾胚胎瘤也是成分比较多样的一种肿瘤。癌肉瘤也属混合瘤之一种。现分述如下：

（一）畸胎瘤（teratoma）

此瘤是来源于性腺或胚胎剩件中全能细胞的肿瘤，往往含有两个以上胚层的多种多样组织成分，排列结构错乱。根据其外观又可分为囊性及实性两种；根据其组织分化成熟程度不同，又可分为良性畸胎瘤和恶性畸胎瘤二类。本瘤最常发生于卵巢和睾丸。偶可见于纵隔、骶尾部、腹膜后、松果体等中线部位（详见第十一章卵巢生殖细胞肿瘤）。

（二）肾胚胎瘤（embryonic tumor of kidney）

也称肾母细胞瘤（nephroblastoma）或Wilms瘤。由肾内残留的胚基组织发展而来，多见于5岁以下儿童。肿瘤成分多样，除见胚基细胞呈巢团状排列，及形成幼稚的肾小球或肾小管样结构外，间质中可见疏松的粘液样组织，有时还可见到横纹肌、软骨、骨或脂肪组织（详见第十章泌尿系统疾病）。

（三）癌肉瘤（carcinosarcoma）

同一肿瘤中既有癌又有肉瘤成分者称为癌肉瘤。癌的成分可为鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、分化差的癌等；肉瘤成分可为纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等。癌和肉瘤的成分可按不同比例混合，通常含癌和肉瘤成分各一种，偶尔不止一种，如腺癌与平滑肌肉瘤和骨肉瘤混合。癌肉瘤发生的机理可能有以下几种：上皮组织和间叶组织同时发生恶变；多能干细胞向癌和肉瘤两种方向分化；癌诱导其间质发生恶变等。

第八节 肿瘤的病因学和发病学

肿瘤病因学研究引起肿瘤的始动因素，肿瘤发病学则研究肿瘤的发病机制与肿瘤发生的条件。要治愈肿瘤和预防肿瘤的发生，关键问题是查明肿瘤的病因及其发病机制。

近年来分子生物学的迅速发展，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，已初步地揭示了某些肿瘤（如伯基特淋巴瘤和人类Ｔ细胞白血病/淋巴瘤）的病因与发病机制。目前的研究表明，肿瘤从本质上来说是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，使细胞发生转化（transformation）。在此，原癌基因的突变是显性的，而肿瘤抑制基因和DNA修复基因的突变是隐性的（二次突变）。凋亡调节基因的改变可以是隐性或者显性的。被转化的细胞可先呈多克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。图5-21示肿瘤的病因和发病的分子机制模式。

                                                                     图5－21

一、          肿瘤发生的分子生物学基础

首先要指出的是，原癌基因、癌基因，肿瘤抑制基因等名称，实际上是对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因。在保持机体的正常功能方面起重要的作用。如果发生异常改变，则可能引起细胞的转化和肿瘤的发生。

（一）癌基因

1．原癌基因、癌基因及其产物  现代分子生物学的重大成就之一是发现了原癌基因（proto-oncogene）和原癌基因具有转化成致癌的癌基因（oncogene）的能力。Bishop和Varmus因此获得1989年的诺贝尔奖。癌基因可以理解为具有潜在的转化细胞能力的基因。

癌基因是首先在逆转录病毒（RNA病毒）中发现的。某些逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞，其含有的能够转化细胞的RNA片断称为病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）。后来在正常细胞的DNA中也发现存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc），如c-ras，c-myc等。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因。

原癌基因编码的蛋白质大多都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板衍生生长因子（PDGF）、纤维母细胞生长因子（FGF）、表皮细胞生长因子受体（EGF-R），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶、丝氨酸－苏氨酸激酶等）以及核调节蛋白质（如转录激活蛋白）等。表5-4示常见的癌基因及其产物、激活机制和相关的人类肿瘤。

表5-         4                主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤

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分类                                    原癌基因              活化机制                       相关人类肿瘤

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生长因子

         PDGF-β链                  sis                       过度表达                       星形细胞瘤，骨肉瘤

纤维母细胞生长因子   hst-1                    过度表达                       胃癌

                                            int-2                    扩增                           膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤

生长因子受体

         EGF受体家族              erb-B1                  过度表达                       肺鳞癌

                                            erb-B2                  扩增                           乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌

                                            erb-B3                  过度表达                       乳腺癌

集落刺激因子-1受体   fms                     点突变                          白血病

                                            ret                       点突变                          多发性内分泌肿瘤2A和B，家族性甲状腺髓样癌

                                                                      重排                           自发性甲状腺乳头状癌

信号转导蛋白

         GTP结合蛋白              ras                      点突变                          肺癌，结肠癌，胰腺癌，多种白血病

         非受体型酪氨酸激酶 abl                       易位                           慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病

核调节蛋白

         转录活化因子              myc                     易位                            伯基特淋巴瘤

                                            N-myc                  扩增                           神经母细胞瘤，小细胞肺癌

                                            L-myc                  扩增                           小细胞肺癌

细胞周期调节蛋白

         周期素                        cyclin D                  易位                           套细胞淋巴瘤

                                                                      扩增                           乳腺癌，肝癌，食道癌

         周期素依赖激酶          CDK4                  扩增或点突变               胶质母细胞瘤，黑色素瘤，肉瘤

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2．原癌基因的激活  原癌基因的激活有两种方式：①发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白；②基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现， 使细胞发生转化。

引起原癌基因突变的DNA结构改变有：①点突变，如ras原癌基因第1外显子的第12号密码子从GGC突变为GTC，相应编码的氨基酸从甘氨酸变为缬氨酸，转录产生异常蛋白；②染色体易位，如伯基特淋巴瘤的t（8;14）使得c-myc基因和IgH基因拼接，造成c-myc基因的过度表达；③基因扩增，如神经母细胞瘤的N-myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区。

突变的癌基因编码的蛋白质（癌蛋白，oncoprotein）与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的生长调节作用。可通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加；②生长因子受体增加；③产生突变的信号转导蛋白；④产生与DNA结合的转录因子等。癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使细胞逐步转化，成为肿瘤。如正常细胞的生长因子受体受到刺激后，ras蛋白从非活化的与GDP结合的状态变为活化的与GTP结合状态，从而引起核内的转录活化，产生c-myc蛋白，细胞进入周期，然后，GTP被水解，ras蛋白失活，细胞又可以恢复静止；而在ras原癌基因发生点突变后，产生的ras癌蛋白一旦与GTP结合后，便不能水解，使得细胞持续地处于增殖状态，从而为肿瘤的产生提供了条件。

（二）肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）

与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因——的产物能抑制细胞的生长。其功能的丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。与原癌基因的激活不同的是，肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失（纯合子）的方式实现的。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白。其它的肿瘤抑制基因还有神经纤维瘤病-1基因（neurofibromatosis I，NF-1）、结肠腺瘤性息肉基因（adenomatous polyposis coli，APC）、结肠癌丢失基因（deleted in colon carcinoma，DCC）、p16基因和Wilm瘤-1基因（WT-1）等（表5-5）。

1．Rb基因  Rb基因是随着对一种少见的儿童肿瘤——视网膜母细胞瘤——的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。其纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分

表5-5        主要的抑癌基因和相关的人类肿瘤

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亚细胞定位                        基因                   功能                   与体细胞相关的肿瘤           与遗传型突变相关的肿瘤

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细胞表面                    TGF-β受体         生长抑制                     结肠癌                                   不明

                                   E-cadherin           细胞粘附                     胃癌，乳腺癌                        家族性胃癌

浆膜下                        NF-1                   抑制ras的信号传递      神经鞘瘤                                I型神经纤维瘤病和肉瘤

细胞骨架                    NF-2                   不明                            神经鞘瘤，脑膜瘤                 II型神经纤维瘤病，听神

经瘤和脑膜瘤

胞浆                            APC                   抑制信号传导              胃癌，结肠癌，胰腺癌         家族性结肠多发性息肉病，

                                                                                                黑色素瘤                                结肠癌

细胞核                        Rb                      调节细胞周期              视网膜母细胞瘤，骨肉瘤         视网膜母细胞瘤，骨肉瘤

                                                                                                乳腺癌，结肠癌，肺癌

                                   p53                     调节细胞周期和          大多数人类肿瘤                    Li-Fraumeni综合症，多发性

                                                             DNA损伤所致的凋亡                                              癌和肉瘤

                                   WT-1                  核转录                        肾母细胞瘤                   肾母细胞瘤

                                   P16                     通过抑制周期素依      胰腺癌，食道癌                          恶性黑色素瘤‘

赖激酶调节细胞周期

                                   BRCA-1             DNA修复                                                              女性乳腺和卵巢癌

                                   BRCA-2             DNA修复                                                              男性和女性乳腺癌

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的骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤。Rb基因定位于染色体13q14，编码一种核磷蛋白（pRb）。在调节细胞周期中起重要作用。它在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白对于细胞从Ｇ₀/Ｇ₁期进入Ｓ期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，Rb蛋白被磷酸化失活，使细胞进入Ｓ期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的（磷酸化的）Rb蛋白通过脱磷酸化再生使得子细胞处于Ｇ₁期或Ｇ₀期的静止状态。现在已知，活化的Rb蛋白对于细胞进入G₁停滞的机制是由于脱磷酸的Rb蛋白可以和转录因子E2F家族结合，因而阻断了DNA上的S期基因的转录。反之，磷酸化的Rb蛋白与E2F分离，使得E2F与DP1蛋白形成异二聚体，活化S期基因的转录。如由于点突变或13q14的缺失使Rb基因失活，则Rb蛋白表达出现异常，受累细胞就无障碍地进入S期，而可能由此恶变。Rb的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此，Rb基因也被称为隐性癌基因。

    2．p53基因  p53基因定位于染色体17p13.1。编码的正常p53蛋白（野生型）存在于核内，是一种核结合蛋白。正常的p53蛋白在DNA损伤或缺氧时活化，使依赖p53的周期素依赖激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）抑制者p21和DNA修复基因（Growth arrest and DNA damage 45，GADD45）上调性转录，细胞在G₁期出现生长停滞，进行DNA修复。如修复成功，细胞进入S期；如修复失败，则通过活化bax基因使细胞进入凋亡，以保证基因组的遗传稳定。因此，正常的p53蛋白又被称为“分子警察”。而在p53基因缺失或发生突变的细胞，DNA的损伤后不能通过p53的介导进入G₁停滞和DNA修复，因此遗传信息受损的细胞可以进入增殖，最终可以发展成恶性肿瘤（图5-22）。

在超过50%的人类肿瘤中发现有p53基因的突变，尤其在结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突变更为多见。p53基因异常方式包括纯合缺失和点突变。在大多数肿瘤两个p53等位基因均有失活。具有遗传性的一个p53基因突变的病人，称为Li-Fraumeni综合征，发生第二次突变产生恶性肿瘤的可能性高于p53基因正常的人群25倍。主要发生肉瘤、乳腺癌、白血病等。近来还发现某些DNA病毒，例如HPV和SV-40，其致癌作用是通过它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合而使得转录因子E2F活化实现的。

（三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因   

除了原癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活外，近年来还发现调节细胞进入程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）的基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。如B细胞淋巴瘤/白血病（B-cell lymphoma/leukemia，bcl）家族中的bcl-2蛋白可以抑制凋亡，而bax蛋白则可以促进细胞凋亡。正常情况下bcl-2和bax在细胞内保持平衡。如bcl-2蛋白增多，细胞则长期存活；如bax蛋白增多，细胞则进入凋亡。在此，野生型的p53蛋白可以诱导bax的合成，而促使DNA受损的细胞进入凋亡（图5-22）。在85%的滤泡型恶性淋巴瘤，存在t（14；18）（q32；q21）。这一染色体易位使位于14号染色体长臂的免疫球蛋白重链基因和位于18号染色体的bcl-2基因的转录活性位点拼接，造成bcl-2基因的过度表达，使B淋巴细胞免予凋亡而长期存活，并可能附加其他基因的突变而发展成淋巴瘤。

人类在生活中接触到许多致癌物，如电离辐射、化学物质等。这些致癌物引起的DNA损害如果超过细胞能够忍受的范围，受损细胞会以凋亡的形式死亡；如果引起轻微的DNA损害，正常细胞内的DNA修复机制可及时的修复。这对维持机体遗传基因组的稳定非常重要。一些有遗传性DNA修复调节基因有突变或缺失的人中，肿瘤的发病率极高。例如在遗传性非息肉性结肠癌综合征，病人的DNA错配修复基因发生缺失。一段单链DNA在复制时，碱基的错配，如正确的A与T 配对变成G与T配对，通常由DNA错配修复基因更正。而在上述病人错配不能更正而可积累起来，造成原癌基因或者肿瘤抑制基因的突变，形成结肠癌。

       （四）端粒和肿瘤

       正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了复制的能力。现在已知，细胞的复制次数是由一种位于染色体末端的叫做端粒（telomeres）的DNA重复序列控制的。细胞复制一次，其端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，端粒缩短使得染色体相互融合，导致细胞死亡。所以端粒可以称为细胞的生命计时器。在生殖细胞，由于端粒酶的存在可使缩短的端粒得以恢复，因此生殖细胞有十分强大的自我复制能力。而在大多数体细胞中，不含有端粒酶，因此体细胞只能复制大约50次。肿瘤细胞能够几乎无限制的复制，肯定存在某种使其端粒不会缩短的机制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。因此，端粒的缩短也可以看成是一种肿瘤抑制机制。对于肿瘤细胞的端粒酶抑制的研究可能为肿瘤的治疗开辟一个新的领域。

（五）多步癌变的分子基础

恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程。这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模型，以及分子遗传学研究所证明。单个的基因改变尚不足以造成细胞的完全恶性转化。要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因的改变，包括几个癌基因的激活，两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。以结肠癌的发生为例，在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因的突变和肿瘤抑制基因的失活。这些阶梯性积累起来的不同基因水平的改变，可以通过形态学改变反映出来（图5-23）。

                                                图5-22                图5-23

二、          环境致癌因素及致癌机制

（一）化学致癌因素

现已确知的对动物有致癌作用化学致癌物约有1000多种，其中有些可能和人类癌瘤有关。对化学致癌物的研究表明：①各种化学致癌物在结构上是多种多样的。其中少数不需在体内进行代谢转化即可致癌，称为直接作用的化学致癌物，如烷化剂。绝大多数则只有在体内（主要是在肝脏）进行代谢，活化后才能致癌，称为间接作用的化学致癌物或前致癌物。其代谢活化产物称为终末致癌物，如3,4-苯丙芘是间接致癌物，其终末致癌物是环氧化物；②所有的化学致癌物在化学上都具有亲电子结构的基团，如环氧化物，硫酸酯基团等。它们能与细胞大分子的亲核基团（如DNA分子中的鸟嘌呤的N-7、C-8，腺嘌呤的N-1、N-3，胞嘧啶的N-3等）共价结合，形成加合物，导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂（mutagens）；③某些化学致癌物的致癌性可由于其它本身无致癌性的物质的协同作用而增大。这种增加致癌效应的物质叫做促癌物（promoter），如巴豆油、激素、酚和某些药物。致癌物引发的初始变化称为激发作用（initiation），而促癌物的协同作用称为促进作用（promotion）。

主要的化学致癌物质有以下几类：

1．间接作用的化学致癌物

（1）多环芳烃：存在于石油，煤焦油中。致癌性特别强的有3,4-苯并芘、1,2,5,6-双苯并蒽、3-甲基胆蒽及9,10-二甲基苯蒽等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，可由有机物的燃烧产生。它存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率日益增加，与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。此外，据调查烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。多环芳烃在肝脏经细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化物。后者以其亲电子基团（不饱和的C-C键）与核酸分子以共价键结合而引起突变。

（2）芳香胺类与氨基偶氮染料：致癌的芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料，如以前在食品工业中曾使用过的奶油黄（二甲基氨基偶氮苯，可将人工奶油染成黄色的染料）和猩红，在动物实验可引起大白鼠的肝细胞性肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝脏代谢。芳香胺的活化是在肝脏通过细胞色素氧化酶P450系统使其Ｎ端羟化形成羟胺衍生物，然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出。因膀胱葡萄糖苷酸水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。

（3）亚硝胺类：亚硝胺类物质致癌谱很广，可在许多实验动物诱发各种不同器官的肿瘤。近年来发现可能引起人胃肠道癌或其它肿瘤。亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂进入人体；也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下，亚硝酸盐与来自食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的流行病学调查表明，该地食道癌发病率很高与食物中的高含量亚硝胺有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成一个有很强的反应性的烷化碳离子而致癌。

（4）真菌毒素：黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，其中黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1）的致癌性最强，其化学结构为异环芳烃，在肝脏通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成为环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非的肝癌高发地区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物的污染水平与肝癌的发病率有关。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区。对HBV感染与黄曲霉毒素B1的污染之间的关系的解释为：黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。

2．直接作用的化学致癌物　这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂，致癌时间长。

（1）烷化剂与酰化剂：例如抗癌药中的环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等。这类抗癌性药物的在肿瘤发生上的意义在于它们可在相当长的时间以后诱发第二种恶性肿瘤。如在化学治疗痊愈或已控制的白血病、霍奇金淋巴瘤和卵巢癌的病人，数年后可发生第二种恶性肿瘤，通常是粒细胞性白血病。某些使用烷化剂的非肿瘤病人，如类风湿性关节炎和Wegener肉芽肿的病人，发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用。

（2）其它直接致癌物：金属元素对人类也有致癌的作用，如镍、铬、镉、铍等。如炼镍的工人中，鼻癌和肺癌明显高发；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌。其原因可能是金属的二价阳离子，如镍，镉，铅，铍，钴等，是亲电子的。因此可与细胞大分子，尤其是DNA反应。例如镍的二价离子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性，如砷诱发皮肤癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等。

化学致癌大多与环境污染和职业因素有关，因此彻底的治理环境污染，防治职业病对于减少癌症的发病极其重要。目前发现的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有钼、硒、锗、镁、铂等。

（二）物理性致癌因素

已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射，包括Ｘ射线、γ射线、亚原子微粒（β粒子、质子、中子或α粒子）的辐射以及紫外线照射。大量事实证明，长期接触Ｘ射线及镭、铀、氡、钴、锶等放射性同位素，可引起各种癌症。例如放射工作者长期接触Ｘ射线而又无必要的防护措施时，可发生手部放射性皮炎以致皮肤癌，其急性和慢性粒细胞性白血病的发生率亦较一般人高10倍以上。日本长崎、广岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民，经过长期观察，发现慢性粒细胞白血病的发生率明显增高（照射后4～8年为发病高峰），甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等的发生率亦较高。在婴幼儿期接受过颈部放射线照射者，甲状腺癌发生率明显增高。

辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变，因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。由于与辐射相关的肿瘤的潜伏期较长，因此最终的肿瘤可能在辐射所损伤的细胞的后代又受到其它环境因素（如化学致癌剂、病毒等）所致的附加突变之后才会出现。

动物实验和临床观察均证实，紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。其作用机理是细胞内DNA吸收了光子，使其中相邻的两个嘧啶连接（包括胸腺嘧啶与胸腺嘧啶、胸腺嘧啶与胞嘧啶、胞嘧啶与胞嘧啶），形成嘧啶二聚体。二聚体又形成环丁烷，从而破坏DNA双螺旋中二聚体所在处的磷酸二酯骨架，妨碍DNA分子的复制。在正常人这种损害通常可为一系列DNA修复机制所修复（见前），因此皮肤癌发病少。而一种罕见的常染色体隐性遗传病——着色性干皮病（xeroderma pigmentosum）的患者，由于先天性缺乏修复DNA所需的酶，不能将紫外线所致的DNA的损害修复，皮肤癌的发病率很高。

（三）病毒和细菌致癌

现已知有上百种病毒可引起从两栖类到灵长目动物的肿瘤，其中1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。在人类越来越多的证据显示某些肿瘤是病毒起源或者病毒相关的。

1．RNA致瘤病毒  对动物逆转录病毒致癌的研究发现，由于病毒类型的不同，它们是通过转导（transduction）或插入突变（insertional mutagenesis）这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化的。①急性转化病毒：这类病毒含有从细胞的原癌基因转导的病毒癌基因，如v-src，v-abl，v-myb等，这些病毒感染细胞后，将以其病毒RNA为模板通过逆转录酶合成的DNA片断整合（integration）到宿主的DNA链中并表达，导致细胞的转化；②慢性转化病毒：这类病毒（如鼠乳腺癌病毒）本身并不含有癌基因，但是有促进基因。感染宿主细胞后促进基因也可由于逆转录酶的作用而插入到宿主细胞DNA链中的原癌基因附近，引起正常的或突变的原癌基因激活并且过度表达，使宿主细胞转化。

人类Ｔ细胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T-cell leukemia/lymphoma virus I，HTLV-1）是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒，与发生于日本和加勒比地区的Ｔ细胞白血病/淋巴瘤有关。HTLV-1病毒与AIDS病毒一样，转化的靶细胞是CD4⁺的Ｔ细胞亚群（辅助Ｔ细胞）。HTLV-1在人类是通过性交、血液制品和哺乳传播的。受染人群发生白血病的机率为1%，潜伏期为20~30年。HTLV-1转化Ｔ细胞的机制还不完全清楚。HTLV-1不含有任何已知的癌基因，也未发现其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。但在T细胞白血病中，HTLV-1的整合是克隆性的。HTLV-1的转化活性与其RNA中的一个称为tax的基因有关。tax的产物对病毒的复制十分重要，因其通过对5'-长末端重复片段（5'-long terminal repeat region，5'-LTR）的作用刺激病毒mRNA的转录。tax蛋白也可激活几种能引起Ｔ细胞增生的宿主基因的转录，如编码调节细胞内其它基因表达的P55蛋白的c-fos基因，编码PDFG的c-sis基因，编码IL-2及其受体的基因和髓样生长因子（即粒－单核细胞集落刺激因子，GM-CSF）的基因。IL-2及其受体的基因激活后可以建立起一个自分泌体系（autocrine system）能直接引起Ｔ细胞的增生；GM-CSF作用于巨噬细胞，使其产生IL-1，以旁分泌（paracrine）的方式引起Ｔ细胞的增生。因此HTLV-1是通过Tax基因转化细胞的。这些增生的Ｔ细胞最初是多克隆性的，而且出现二次突变的可能性大大增加，如其中的某一个发生第二次突变，将导致不再依赖IL-2的单克隆性的Ｔ细胞肿瘤。

2．DNA致瘤病毒　DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。对它们的研究，尤其是对多瘤病毒的研究，揭示了DNA病毒致癌的机制。DNA病毒感染细胞后出现两种后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒的复制不会受到干扰，大量的病毒复制最终使细胞死亡；②要引起细胞的转化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。但整合后的病毒不能完成其复制，其生命周期中早期转录的基因在细胞转化中起重要的作用。多瘤病毒的Ｔ基因编码的蛋白质Ｔ抗原具有酪氨酸激酶活性，能象生长因子受体那样刺激细胞DNA合成，并使细胞持续增生，而后形成肿瘤。与人类肿瘤发生密切有关的DNA病毒有以下三种:

（1）人类乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：HPV与人类上皮性肿瘤，主要是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌的关系，近年来已得到证实。在约85%的宫颈癌以及其前期病变（重度非典型增生和原位癌）病例中发现HPV的16、18型的DNA序列。对低危险性的生殖道乳头状瘤和癌前病变的HPV研究表明，在低危险组，感染的HPV亚型为HPV-6和HPV-11，且病毒的基因组尚未整合到宿主细胞的DNA中。而在宫颈癌，HPV-16或18的DNA已整合到宿主细胞的DNA中。因此，病毒DNA的整合对于肿瘤的发生非常重要。不仅如此，整合的病毒DNA在同一种肿瘤的所有癌细胞中均在基因组的同一位置，提示整合方式是克隆性的。如果HPV仅仅是感染已经转化细胞的“过客”，是不会出现克隆性的整合的。对于病毒DNA在整合时的分析发现，断点总是在HPV基因组的E1/E2开放阅读框架内。E2区是抑制病毒早期病毒基因产物E6和E7的转录的，因此，E2区的改变使得HPV-16和18的E6和E7蛋白过度表达。而E6和E7极易与Rb和p53蛋白结合并且中和它们抑制细胞生长的功能。在体外Rb和p53基因产物的失活能使人类棘细胞转化并且长期存活，但不形成肿瘤。这时如果再转染一个突变的ras基因，就会引起完全的恶性转化。这说明HPV的致癌作用是作为始动因子，需要其他体细胞的突变的协同。吸烟、微生物的感染、饮食和激素等可能是宫颈癌发生的协同因子。

（2）Epstein-Barr病毒（EBV）：EB病毒是一种疱疹病毒，有关的人类肿瘤有伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、某些霍奇金淋巴瘤和免疫抑制病人（如HIV感染或者器官移植后）发生的B细胞淋巴瘤。

EB病毒主要感染人类的口咽部上皮细胞和B细胞。通过和B细胞表面的CD21分子结合进入细胞内，线状的病毒基因组在核内变成环状的附加体，整合在宿主的DNA中。在B细胞内EB病毒的感染是潜伏感染，即病毒不复制，受感染的细胞不仅不会死亡，反而会永生化（immortalization）。其原因可能是EB病毒将它的潜伏膜蛋白基因LMP-1转导入宿主DNA中，LMP-1的表达可以通过上调凋亡调节基因bcl-2而阻止受感染细胞凋亡。同时也激活生长促进通路，使得细胞增生。

伯基特淋巴瘤是一种Ｂ细胞性的肿瘤。它是非洲中部和新几内亚最常见的儿童肿瘤，也散发于世界各地。在高发地区，所有的病人的瘤细胞都携带EBV的基因组成份。EBV能使受染的Ｂ细胞发生多克隆性的增生。在免疫功能正常的个体，这种增生可迅速的通过免疫反应得到控制，受染者没有症状或者临床表现为自限性的传染性单核细胞增生症。而在非洲高发地区，疟疾或者其它的感染损害了患者的免疫功能，使得受染Ｂ细胞持续性的增生。在此基础上再发生附加的突变，如染色体易位t（8;14）。后者使位于14号染色体的IgH基因与位于8号染色体的c-myc拼接成一个新的融合基因，导致c-myc激活，出现多克隆性增生。进一步的附加突变，如N-ras基因突变，可能使得多克隆增生变成单克隆增生，最后形成淋巴瘤。因此，EB病毒本身并不是直接致癌的，其感染可能是多步癌变过程中的一个始动环节。

鼻咽癌在我国南方和东南亚多见。100%病人的肿瘤中有EBV的基因组，而且病毒基因插入的位点在同一肿瘤的所有癌细胞中是一致的（克隆性）。因此，认为EB病毒感染是在肿瘤产生后发生的看法是错误的。与伯基特淋巴瘤一样，EBV在鼻咽癌发生中的作用也需要其它因素的配合。

（3）乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV）：慢性HBV感染与肝细胞性肝癌有密切的关系。台湾的调查发现，HBV感染者发生肝细胞性肝癌的机率是未感染者的200倍。在癌细胞中，HBV的整合是克隆性的，说明HBV和肝细胞性肝癌的发病有密切的关系。但是HBV本身并不含有可以编码任何转化蛋白（癌蛋白）的基因， 而且病毒DNA的整合没有固定的模式，也不接近任何抑制的癌基因或者肿瘤抑制基因。因此HBV有关肝癌的发生是多因素的：①HBV导致的慢性肝损伤使肝细胞不断再生，容易发生其他致癌因素（如黄曲霉毒素B1）的致突变作用；②HBV编码一种称为HBx蛋白，可以使受染的肝细胞的几种生长促进基因激活，如胰岛素样生长因子II和胰岛素样生长因子受体I；③HBx与p53结合干扰生长抑制功能。由此可见，肝细胞性肝癌的发生也是多步骤的。丙型肝炎病毒（HCV），虽然不是DNA病毒，但也发现与肝细胞性肝癌密切相关。其机制可能也是导致持续的肝细胞损伤和再生。

3．幽门螺杆菌（helicobacter pylori）  许多研究指出，幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤的发生有关。绝大多数的胃淋巴瘤伴有幽门螺杆菌的感染，而且对胃淋巴瘤病人的抗菌素治疗，可以使部分病人的淋巴瘤消退。其机制可能为幽门螺杆菌的感染刺激T淋巴细胞的增生，T细胞分泌的淋巴因子又导致多克隆性的B细胞增生。随着时间的推移，多克隆性增生变成单克隆性的，但在此时，仍然需要T细胞产生的淋巴因子的的支持，如果抗菌素治疗使幽门螺杆菌消失，减少抗原刺激增生的T细胞，B细胞的增生就会停止。一旦B细胞发生其他的突变，可不依赖T细胞的增生时，抗菌素治疗就不再有效了。

三、          影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制

肿瘤发生和发展是一个十分复杂的问题，除了外界致癌因素的作用外，机体的内在因素也起着重要作用，后者包括宿主对肿瘤反应，以及肿瘤对宿主的影响。这些内在因素是复杂的，许多问题至今尚未明了，还有待进一步研究。机体的内在因素可分为以下几方面：

（一）遗传因素

人类肿瘤是否有遗传性，以及遗传因素在人类肿瘤的发生上究竟起多大的作用？这是人们普遍关注并不断深入研究的课题。根据一些高癌家族系谱的分析，有以下几种不同情况：

1．呈常染色体显性遗传的肿瘤  如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等。一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，100%的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。现在已知发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，例如Rb、p53、APC等。这类肿瘤的发生需要二次突变（常染色体遗传肿瘤的隐性发病）。其特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。

2．呈常染色体隐性遗传的遗传综合征  如患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）时易发生白血病及其他恶性肿瘤；毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。Li-Fraumeni综合征患者易发生肉瘤、白血病和乳腺癌等，皆与累及p53基因有关。

3．遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要　决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。

总的说来不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。Knudson（1974）提出二次突变假说（two hit hypothesis）来解释遗传性损害在肿瘤发生中作用。以现代分子生物学的术语可这样来描述这一假说：以视网膜母细胞瘤为例，Rb基因定位在染色体13q14，只有两条同源染色体上的Rb等位基因都被灭活，即需经两次突变后才能使肿瘤发生。在家族性的视网膜母细胞瘤患儿，其基因组中已经存在一个从父母处得到的有缺陷的Rb基因拷贝，另一个Rb基因拷贝是正常的（杂合型）。只要再有一次体细胞突变，即可形成肿瘤（纯合型）。这种家族性的视网膜母细瘤的患儿年龄小，双侧发病的较多。而在散发性的视网膜母细胞瘤的患儿，由于其两个正常的Rb等位基因都要通过体细胞突变而失活才能发病，因此发生这样的病例的可能性只有家族性的万分之一，而且发病较晚，多为单侧。

（二）宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫

恶性转化是由于遗传基因的改变引起的。有些异常基因表达的蛋白可以引起免疫系统的反应，从而使机体能消灭这些“非己”的转化细胞。如果没有这种免疫监视机制，肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。在此，CD8+的细胞毒性T细胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）扮演最重要的角色。

1．肿瘤抗原  引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原；②存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原。

对化学致癌的动物模型研究发现，肿瘤特异性抗原是个体独特的，即不同个体中的同一种致癌物诱发的同一组织学类型的肿瘤有不同的特异性抗原。其原因可能为癌变时基因突变的随机性引起产生的异常蛋白的氨基酸序列变化不定。在人类肿瘤，CTL（CD8+）可以通过其表面的T细胞受体，识别只存在于肿瘤细胞，而且与MHC分子一起组成复合物的状态下的肿瘤特异性抗原，从而杀伤肿瘤细胞。

肿瘤相关抗原可分为两类：肿瘤胚胎抗原和肿瘤分化抗原。前者在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于成熟组织，但可见于癌变组织。例如在胚胎肝细胞和肝细胞性肝癌中出现的甲胎蛋白，以及在胚胎组织和结肠癌中出现的癌胚抗原。后者是指正常细胞和肿瘤细胞都具有的与分化程度有关的某些抗原。例如前列腺特异抗原见于正常前列腺上皮和前列腺癌细胞。酪氨酸酶见于正常黑色素细胞和黑色素瘤。肿瘤相关抗原在有关肿瘤的诊断和病情监测上是有用的标记，也可用此制备活性T细胞或抗体，用于肿瘤的免疫治疗。

2．抗肿瘤的免疫效应机制　肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有CTL、自然杀伤细胞（nature killing cell，NK）和巨噬细胞。抗肿瘤免疫的机制如图5-24所示。CTL被白细胞介素２（IL-2）激活后可以通过其Ｔ细胞受体识别瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）I型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤（如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤）时特别明显。NK细胞是不需要预先致敏的能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。由IL-2激活后，NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞，其中有些并不引起Ｔ细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫的第一线的抵抗力量。NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导的细胞毒作用（ADCC）。巨噬细胞在抗肿瘤反应中与Ｔ细胞协同作用。Ｔ细胞产生的γ-干扰素可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF-α）和活性氧代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞。体液免疫机制参加抗肿瘤反应的主要是激活补体和介导ＮＫ细胞参加的ADCC。

                                                              图5-24

3．免疫监视  免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据，是在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中恶性肿瘤的发病率明显增加。先天性免疫缺陷病（如X-性联无γ球蛋白血症）的病人有5%发生恶性肿瘤，这比对照组高出200倍。在器官移植的受者和AIDS病患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降，这在晚期患者尤为突出。相反有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者，由于机体免疫功能增高可发生自发消退。但是大多数的恶性肿瘤发生于免疫机能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统的机制还不完全清楚。可能与下列因素有关：①在肿瘤生长过程中，具有较强的抗原性的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤；②CTL攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的I型MHC抗原。肿瘤细胞的MHC抗原表达丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击；③在肿瘤细胞表达MHC抗原时，如果缺乏协同刺激因子，瘤细胞仍然可以逃避细胞毒性T细胞的攻击。为了解决这一问题，正进行用转染了协同因子B-7的自身肿瘤细胞免疫病人的研究；④肿瘤产物也可以抑制免疫反应。如由许多肿瘤分泌的肿瘤生长因子β（TGF-β）就是一种潜在的免疫抑制剂。肿瘤引发的有些免疫反应，如抑制性Ｔ细胞的激活，本身就可抑制对肿瘤的免疫反应。⑤细胞毒性T细胞的凋亡。某些黑色素瘤和肝细胞癌表达Fas配体，可以与表达Fas的T细胞结合而使其发生凋亡。

综上所述，随着分子生物学的发展，近年来对于肿瘤的病因与发病机制的研究有了很大的进展。但是肿瘤的发生发展是异常复杂的，目前了解的只是冰山的一角，还有许多未知的领域需要继续探索。以下几点是迄今比较肯定的：①肿瘤从遗传学的角度上来说是一种基因病；②肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性的扩增的结果；③环境的和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质（DNA）改变的主要靶基因是原癌基因和肿瘤抑制基因。原癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的恶性转化；④肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果，而是一个长期的分阶段的多种基因突变积累的过程；⑤机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。

（杨光华，李甘地）

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