恶性淋巴瘤                                           组织细胞和树突状网状细胞肿瘤

       霍奇金淋巴瘤                                       恶性组织细胞增生症

       非霍奇金淋巴瘤                                          Langerhans细胞组织细胞增生症

白血病

急性白血病              

       慢性白血病       

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造血系统包括造血器官和血液。胚胎时期肝、骨髓、脾、淋巴结等都参与造血过程。出生后主要的造血器官为骨髓。在疾病或骨髓代偿功能不足时，肝、脾、淋巴结可恢复胚胎时期的造血功能称为髓外造血（extramedullary hemopoiesis）。传统习惯常将造血器官和组织分为髓样组织（myeloid tissue）和淋巴样组织（lymphoid tissue）。髓样组织包括骨髓和骨髓所中产生的各种细胞，即红细胞、血小板、粒细胞和单核细胞。淋巴样组织包括胸腺、脾、淋巴结和分散的淋巴组织（如肠道淋巴组织）。实际上这两种组织并不能截然分开。

骨髓造血功能极其重要。淋巴细胞、单核细胞属于免疫系统，有重要的防御作用。机体内外环境中的刺激因素都能引起这些细胞和组织的反应，产生相应的疾病。造血系统的疾病种类繁多，包括淋巴造血系统各种成分的量和质的变化。量的减少如贫血（anemia）、白细胞减少症（leukopenia）和血小板减少症（thrombocytopenia）。量的增加如淋巴结反应性增生、白细胞增多症（leukocytosis）和血小板增多症（thrombocytosis）。质的改变即造血系统的恶性肿瘤。本章主要介绍几种造血系统的恶性肿瘤性疾病。

第一节     恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤（malignant lymphoma）是原发于淋巴结和结外淋巴组织等处的恶性肿瘤。是较为常见的恶性肿瘤，约占我国全部恶性肿瘤的3%～4%。在各种恶性肿瘤中占第十一位。在儿童和年轻人恶性淋巴瘤是最常见的恶性肿瘤之一。

    由于淋巴细胞是免疫系统的主要成分，也可认为恶性淋巴瘤是来自免疫系统的免疫细胞的肿瘤，即淋巴细胞（T细胞，B细胞或者自然杀伤细胞）及其前体细胞的肿瘤。恶性淋巴瘤可看成是被阻断在B细胞和T细胞分化过程中某一阶段淋巴细胞的单克隆性增生所致。由于来源于免疫细胞，因此病人常常可产生免疫功能的异常，如血清免疫球蛋白的增高。肿瘤性的B细胞和T细胞在形态学改变、免疫表型和基因型上，部分类似于其来源的相应正常细胞，因此可从这几方面加以鉴定。欧美的研究显示大多数的恶性淋巴瘤（80%~85%）是B细胞起源的，其余的多为T细胞源性，NK细胞性和组织细胞性肿瘤罕见。我国T细胞和NK细胞肿瘤的比例大于欧美。

病因学研究表明，许多恶性淋巴瘤与病毒的潜伏感染有关。如EB病毒与Burkitt淋巴瘤和鼻腔NK / T细胞淋巴瘤、HTLV-1和日本的成人T细胞淋巴瘤/白血病。近来还发现幽门螺杆菌的感染可能和胃的低度恶性的粘膜相关淋巴组织来源的B细胞淋巴瘤有关。

恶性淋巴瘤与淋巴细胞白血病存在重叠，组成一个连续的谱系。恶性淋巴瘤为一极，指初始时是局限性的，在大体上表现为肿瘤结节的恶性过程。淋巴细胞白血病为另一极，指骨髓内异常淋巴样细胞弥漫性的肿瘤性增生，常累及周围血。淋巴瘤病人随着病情的发展，可以出现白血病像。因此，可将恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤等来源于淋巴细胞的肿瘤统称为淋巴样肿瘤。

恶性淋巴瘤的诊断须作淋巴结或者其他受累器官的病理组织学检查。根据瘤细胞的形态特点，可将恶性淋巴瘤分为两大类，即霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在我国，非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤的70%~80%。在临床工作中，一般所称的淋巴瘤是指非霍奇金淋巴瘤。

虽然淋巴样肿瘤都是恶性的，但不同肿瘤的临床过程变化极大，有的为惰性（低度恶性），有的为侵袭性（中度恶性）或高度侵袭性（高度恶性）。惰性的淋巴样肿瘤可以随着时间的推移转变为侵袭性或高度侵袭性的。

一、          霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL。原称Hodgkin's disease，HD，即霍奇金病，也译为何杰金病）是恶性淋巴瘤的一个独特类型。其特点为：①临床上病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由临近的淋巴结向远处扩散；②原发于淋巴结外的霍奇金淋巴瘤极其少见；③瘤组织成分多样，含有一种独特的瘤巨细胞即Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）。瘤组织内常有多量的各种炎细胞浸润和纤维化。随着免疫学和分子生物学的进展，现已证实R-S细胞来源于B淋巴细胞，因此已将霍奇金病改为霍奇金淋巴瘤。

本病在欧美各国发病率较高，是青年人中最常见的恶性肿瘤之一。我国的发病率较低，大致占全部恶性淋巴瘤的10%~20%。

（一）病理变化

霍奇金淋巴瘤累及的淋巴结肿大，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结最为常见，其次为纵隔、腹膜后、主动脉旁等淋巴结。病变常从一个或一组淋巴结开始，很少开始即为多发性。晚期可累及脾、肝、骨髓等处。

肉眼观，病变的淋巴结肿大，早期无粘连，可活动。随着病程的进展，相邻的淋巴结相互粘连，有时直径可达到10cm以上，不易推动。随着纤维化的增加，肿块由软变硬。肿块常呈结节状，切面灰白色呈鱼肉状，可有黄色的灶性坏死。

镜下，霍奇金淋巴瘤可以看成是由肿瘤性成分──R-S细胞和反应性成分——炎细胞及间质组成的。典型的R-S细胞是一种直径20~50mm或更大的双核或多核的瘤巨细胞。瘤细胞呈椭圆形，胞浆丰富，稍嗜酸性或嗜碱性，细胞核圆形或椭圆形，呈双叶或多叶状，以致细胞看起来像双核或多核细胞。染色质粗糙，沿核膜聚集呈块状，核膜厚而清楚。核内有一非常大的，直径与红细胞相当的，嗜酸性的中位核仁，周围有空晕。最典型的R-S细胞的双叶核面对面的排列，形成所谓的镜影细胞（mirror image cell）（图9-1），其在诊断此瘤上具有重要意义，故称为诊断性R-S细胞。

图9-1

霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞除了典型的R-S细胞外，具有上述的形态的单核瘤细胞称为单核R-S细胞或者霍奇金细胞。其他变异的R-S细胞可见于本病的一些特殊亚型：①腔隙型细胞（陷窝细胞）。主要见于结节硬化型。腔隙型细胞大（40～50 mm直径），胞浆丰富而空亮，核多叶而皱折，染色质稀疏，核仁多个，较典型的R-S细胞小（图9-2）。胞浆的空亮是由于福尔马林固定后胞浆收缩至核膜附近所产生的；②“爆米花”细胞（popcorn cell），见于淋巴细胞为主型。这种多核细胞的形态特点为细胞核皱折，多叶状，染色质细，核仁小，多个。胞浆淡染；③多形性或未分化的R-S细胞，见于淋巴细胞减少型。瘤细胞体积大，大小形态多不规则，可以呈梭形，有明显的多形性。核大，形态不规则，染色质粗，有明显的大核仁。核分裂像多见，常见多极核分裂。

除上述肿瘤细胞外，瘤组织内还伴有多量的非肿瘤性炎细胞，包括淋巴细胞、浆细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、上皮样细胞、组织细胞等，数量随病程的进展逐渐减少。而纤维间质、嗜酸性无定型物质等则随病程的进展而增多。反应性成分组成的背景可反映机体对肿瘤的免疫状态，与本病的分型和预后有十分密切的关系。

图9-2

（二）组织学分型

根据肿瘤组织内瘤细胞成分与非肿瘤成分的不同比例，可将霍奇金淋巴瘤分为四种组织学亚型。

   1．结节硬化型（nodular sclerosis）  结节硬化型命名来源于在此型晚期肿大的淋巴结为宽大的胶原束分割成境界清楚的结节。这种胶原束在偏光显微镜下呈双折光性，经常围绕在血管周围。在硬化的结节内，有较多的腔隙型细胞（陷窝细胞）（图9-2）和少量的典型的R-S细胞。此外，还可见较多的淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和嗜中性粒细胞组成的背景。可有灶性坏死。在早期的结节硬化型，纤维化不明显。在富于淋巴细胞的背景中可见散在的腔隙型细胞，称为细胞期。

       此型为一特殊的临床病理亚型。国外报告多见于年青女性，常有纵隔包块。预后较好。

2．混合细胞型（mixture cellularity）  此型淋巴结部分（常在副皮质区）或者弥漫性受累。在淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞以及纤维母细胞组成的复杂背景中，可见散在的霍奇金细胞与数量相当多的典型的R-S细胞（图9-1）。可有嗜酸性无定型物质沉积。还有灶性的坏死，坏死灶周围可有纤维化，但胶原纤维无双折光。有时可见众多的上皮样细胞团，甚至可有肉芽肿形成。

此型为霍奇金淋巴瘤中最多见的一种亚型。预后较好。

3．淋巴细胞减少型（lymphocyte depletion）  此型的特点为淋巴细胞的数量减少而R-S细胞或其变异型的多形性R-S细胞相对较多。包括两种不同的形态：①弥漫纤维化，淋巴结内细胞明显减少，由排列不规则的非双折光性网状纤维增加和无定形蛋白物质的沉积所取代。其间有少数诊断性R-S细胞、组织细胞和淋巴细胞。常有坏死；②网状细胞型（即“霍奇金肉瘤”）的特点是细胞丰富。由多数多形性R-S细胞和少量诊断性R-S细胞组成。甚至可以见到梭形肿瘤细胞。背景细胞减少。坏死区较其他类型霍奇金淋巴瘤更为广泛。

淋巴细胞减少型多发生在年长者，进展快。预后是本病各型中最差的。

4．淋巴细胞为主型（lymphocyte predominance） 淋巴细胞为主型可分为结节型和弥漫型。近来倾向与将结节型的淋巴细胞为主型与其他亚型分开，结节型淋巴细胞为主型是一种独特的霍奇金淋巴瘤，与其他亚型在临床，病理和来源上不同。

（1）结节型的淋巴细胞为主型：淋巴结的结构部分或全部受累。病灶呈模糊的大而深染的结节分布。结节内淋巴细胞背景上分布着散在上皮样细胞和“爆米花”细胞。典型的R-S细胞很少发现或者缺乏。免疫表型研究发现，此类霍奇金淋巴瘤实际上是一种B细胞性肿瘤。

（2）弥漫型淋巴细胞为主型：根据近来的研究，此型至少是由两种实体组成的：一种是由结节型淋巴细胞为主型发展而来，由“爆米花”细胞、淋巴细胞以及组织细胞（上皮样细胞）混合组成，但失去结节型生长方式。临床与结节型淋巴细胞为主型相似；另一种是早期的混合细胞型。镜下见霍奇金细胞以及少量的诊断性R-S细胞散在分布于小淋巴细胞为主或组织细胞为主的背景中。此型可进展为混合细胞型。

5．霍奇金淋巴瘤的各组织学亚型在病程中的转变  结节硬化型霍奇金淋巴瘤不转变为其他亚型，而是按照细胞期®结节形成®融合®纤维化发展。部分结节型淋巴细胞为主型可转变为高度恶性的B细胞性淋巴瘤。混合细胞型可转为淋巴细胞减少型。部分霍奇金淋巴瘤的病人，可自发地或因化学或放射治疗发生非霍奇金淋巴瘤和白血病。

    （三）霍奇金淋巴瘤的分期

目前仍使用1971年Ann Arbor会议制定，1989年由Costwolds修改的分期。I期：病变局限于一组淋巴结（I）或一个结外器官或部位（I_E）；II期：病变局限于膈肌同侧的两组或两组以上的淋巴结（II）或直接蔓延至一个结外器官或部位（II_E）；III期：累及膈肌两侧的淋巴结（III）或再累及一个结外器官或部位（III_E）或脾脏（III_S）或两者（III_SE）；VI期：弥漫或播散性累及一个或多个结外器官，如骨髓、消化道等。

霍奇金淋巴瘤的分期在估计预后和治疗方案上的意义重大。病变范围越广，预后越差。

（四）临床病理联系  

       本病的临床表现最常见为无痛性淋巴结肿大（通常是颈部）。部分病人可有不规则的发热、夜汗和体重下降。瘙痒也是常见的症状之一。少数病人有饮酒后淋巴结疼痛。晚期病人可出现免疫功能低下、继发感染、贫血、肥大性骨关节病、骨痛、神经症状、腹水和下肢水肿等。

近年由于诊断和治疗的进展，霍奇金淋巴瘤的预后有显著改善。国外总五年生存率已达75%，部分病人已经达到治愈。

二、非霍奇金淋巴瘤

（一）分类

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL，也曾译为非何杰金淋巴瘤）的分类的演变在肿瘤分类中是最为复杂的。从1966年Rappaport分类，到1975年Lukes和Collins和Kiel分类，到1982年的工作分类，再到1992年的Kiel分类和1994年的REAL分类，反映出从单纯形态分类，到形态与功能结合分类，再到临床、形态、免疫标记、细胞遗传学和基因分析结合分类的演变过程。

  表9-1  非霍奇金淋巴瘤的KIEL分类（1992）

      低度恶性

      淋巴细胞性                              淋巴细胞性

            慢性淋巴细胞白血病                      慢性淋巴细胞白血病

            前淋巴细胞白血病                         前淋巴细胞白血病

            毛细胞白血病

                                               小细胞,脑形

                                                      蕈样霉菌病，Sézary综合征

             淋巴浆细胞性/淋巴浆细胞样    淋巴上皮样

              浆细胞性                         血管免疫母细胞性

             中心母细胞/中心细胞性           T区淋巴瘤

                    滤泡型±弥漫型

                    弥漫型

             中心细胞性（套细胞）           多形性,小细胞性（HTLV-1±）

             单核细胞样,包括边缘带细胞

      高度恶性

      中心母细胞性                           多形性,中等和大细胞性  （HTLV-1±）

      免疫母细胞性                           免疫母细胞性（HTLV-1±）

      Burkitt淋巴瘤

      大细胞间变性（Ki-1＋）                 大细胞间变性（Ki-1＋）

      淋巴母细胞性                           淋巴母细胞性

1．淋巴细胞转化理论和Kiel分类  图9-3是Lennert等1975年提出的淋巴细胞转化模式。B和T细胞都来自骨髓干细胞，通过前B、前T细胞阶段，发育成为成熟的未受到抗原刺激的B₁、T₁细胞。在抗原刺激后，B₁、T₁细胞都可发生转化，生成效应细胞（B₂、T₂细胞和浆细胞）。B₁细胞在受到抗原刺激后，在生发中心先转化为中心母细胞（相当于无核裂细胞），然后才转化为中心细胞（相当于核裂细胞）。在淋巴细胞转化过程的任何阶段，都可以发生恶变，形成肿瘤。

表9-2　　REAL分类的主要病理学类型

图9-3

在此基础上提出的并经过修改的1992年非霍奇金淋巴瘤的Kiel分类（表9-1）按照瘤细胞形态学改变，免疫表型和恶性程度进行分类。按瘤细胞的大小只设立两级恶性程度。低度恶性的亚型，一般命名为“细胞性”；而高度恶性的命名为“母细胞性”，这与对白血病的分级（急性和慢性）和命名（如淋巴细胞性，淋巴母细胞性）是一致的，也便于临床医生使用。所有的高恶性淋巴瘤，除了淋巴母细胞性外，都可能有原发和继发的。继发的高恶淋巴瘤是由先前存在或同时存在的低恶淋巴瘤转化成的，即二者同属于一个克隆。

2．REAL分类  1994年底，国际淋巴瘤研究组提出了一个包括各种淋巴样肿瘤的新分类，称为国际淋巴瘤研究组分类（ILSG分类）或修正的欧洲-美国分类（revised European-American lymphoma classification, REAL分类，表9-2）。

REAL分类将淋巴样肿瘤分为前体细胞（precursor）和外周（成熟）细胞两大类，每一个大类又分为B细胞性和T细胞性两大系列。REAL分类在相当大的程度上以Kiel分类为基础，补充了新的亚型。强调每一种类型都是有其临床和实验室特点的实体：包括形态学、免疫学表型、遗传学特征、临床表现和过程。REAL分类也重视组织学改变和临床侵袭性之间的区别。另外为了减少亚型的数目，将组织学上不同但是临床过程和预后相似的类型合并。REAL分类在世界上一些大的肿瘤中心已经开始试用，大系列病例的研究证明REAL分类有一定的可行性，并且和治疗与预后有关。

       （三）恶性淋巴瘤的举例

1．滤泡型淋巴瘤（follicular lymphoma） 滤泡型淋巴瘤是来源于滤泡生发中心细胞的低恶性B细胞肿瘤。在欧美占非霍奇金淋巴瘤的25%~45%，在我国约占非霍奇金淋巴瘤的10%。常见于中年人，男女两性发病大致均等。

病理变化

滤泡型淋巴瘤镜下特点是在低倍镜下，肿瘤细胞形成明显的结节状生长方式（图9-4）。肿瘤性滤泡主要由中心细胞和中心母细胞以不同比例混合组成。中心细胞的核有裂沟，不规则，核仁不明显，胞浆稀少。也称为小核裂细胞。中心母细胞较正常淋巴细胞大2～3倍或更大，核圆形或分叶状，染色质稀疏和1~3个靠近核膜的核仁，也称为无核裂细胞。这些细胞更新快，代表肿瘤的增殖成分。在大多数滤泡型淋巴瘤，中心细胞占绝大多数。随着病程的进展，中心母细胞数量增多，生长方式从滤泡型发展成弥漫型，提示肿瘤的恶性程度增加。

图9-4

免疫学标记和分子遗传学特点

滤泡型淋巴瘤的肿瘤细胞具有正常生发中心细胞的免疫表型，如CD19，CD20，CD10，以及单克隆性的表面免疫球蛋白。大多数病例的瘤细胞还表达bcl-2蛋白。这是由于肿瘤细胞的t（14;18）使14号染色体上的IgH基因和18号染色体上的bcl-2基因的拼接形成新的融合基因，导致bcl-2蛋白的高表达。由于bcl-2蛋白有阻止细胞凋亡的作用，使得瘤细胞长期存活。这可以解释在滤泡型淋巴瘤的肿瘤性滤泡中为何凋亡细胞减少。

临床特点

病人一般表现为反复的无痛性多个淋巴结肿大，尤其以腹股沟淋巴结受累为常见。脾脏常肿大。病人就诊时多数是III/IV期。骨髓累及占30%～50%。部分病例中瘤细胞可见于外周血。滤泡型淋巴瘤是低恶性的，预后较好，五年存活率超过70%。但是30%~50%的病人可以转化为更加侵袭性的弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤。

2．弥漫型大细胞性B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBL） DLBL是形态范围变化较大的，异质性的中度恶性的非霍奇金淋巴瘤亚型。由Kiel分类的中心母细胞性（无核裂细胞性）、B免疫母细胞性和B细胞性的间变性大细胞淋巴瘤组成。约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%。病人以老年人为主，男性稍占优势。除可原发淋巴结外，DLBL也可原发于咽环淋巴细胞、胃肠道、皮肤、骨和脑等处。

       病理变化

镜下特点为大细胞的弥漫性浸润。大细胞的直径为小淋巴细胞的4~5倍，细胞形态多样，可以类似中心母细胞，免疫母细胞，或者伴有浆细胞分化。细胞核圆形或卵圆形，染色质边集，核仁多个或单个。胞浆中等，常嗜碱性（图9-5）。也可有间变性的多核瘤细胞细胞出现，类似霍奇金淋巴瘤的R-S细胞。

图9-5

免疫表型和遗传学特点

瘤细胞表达B细胞标记CD19和CD20，由滤泡型淋巴瘤转化来的病例有bcl-2蛋白表达和t（14;18）。另外一些病例则有累及3号染色体上的bcl-6基因的转位。

临床特点

病人常出现淋巴结迅速长大，或者结外组织的肿块。可累及肝脾。但是骨髓受累少见，白血病像罕见。DLBL的病人如无及时的诊断和治疗，会在短期内死亡，但加强联合化疗的完全缓解率可达60%~80%，有50%的病人可以治愈。

3．Burkitt淋巴瘤  Burkitt淋巴瘤是一种可能来源于滤泡生发中心细胞的高度恶性的B细胞肿瘤。临床上有非洲地区性、散发性和HIV相关性三种形式。EB病毒的潜伏感染和非洲地区性的Burkitt淋巴瘤有密切的关系（见第五章）。

病理变化

镜下特点为弥漫性的中等大小淋巴样细胞浸润，分裂像明显增多。瘤细胞间有散在的巨噬细胞吞噬核碎片，形成所谓满天星图像（图9-6）。

图9-6

       免疫学表型和分子遗传学特点

Burkitt淋巴瘤的瘤细胞为相对成熟的B细胞，表达单克隆性SIg，CD19，CD20和CD10。所有的Burkitt淋巴瘤都发生与第8号染色体上的c-myc基因有关的易位，最常见的是t（8;14），还可发生t（2;8）或t（8;22）。

       临床特点

Burkitt淋巴瘤多见于儿童和青年人，肿瘤常发生于颌骨、颅骨、面骨、腹腔器官和中枢神经系统，形成巨大的包块。一般不累及周围淋巴结，白血病像少见。临床过程是高度侵袭性的，但病人对于大剂量化疗反应好，部分病人可治愈。     

4．周围T细胞淋巴瘤，非特指（peripheral T-cell lymphoma，unspecific） 周围T细胞肿瘤是一组异质性的肿瘤，在欧美少见，但在东亚国家相当常见，在我国约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%~30%。包括了以往分类的多形性周围T细胞淋巴瘤和T免疫母细胞性淋巴瘤等亚型。

       虽然形态学改变多样，以下特点是周围T细胞淋巴瘤共有的：淋巴结结构破坏，肿瘤主要侵犯副皮质区，常有血管增生，瘤细胞由大小不等的多形性细胞组成，常伴有众多的非肿瘤性反应性细胞，如嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞等（图9-7）。瘤细胞表达CD2、CD3、CD5等成熟T细胞标记。T细胞受体的基因重排分析显示有单克隆性重排。

       病人常为成人，有全身淋巴结肿大，有时还有嗜酸性粒细胞增多、皮疹、发热和体重下降。临床上进展快，是高度恶性的肿瘤。

图9-7

       5．NK/T细胞淋巴瘤（血管中心性淋巴瘤） 为细胞毒性细胞（细胞毒性T细胞或者NK细胞）来源的侵袭性肿瘤，绝大多数发生在结外，尤其是鼻腔和上呼吸道。在我国相当常见。此类肿瘤也是与EB病毒高度相关的。

       发生在鼻腔的NK/T细胞淋巴瘤常引起病人的鼻阻，鼻中隔穿孔，常伴有广泛的坏死。组织学特点为肿瘤细胞穿入血管壁，导致管壁呈葱皮样（onion-skin）增厚 、管腔狭窄、闭锁和弹力膜的破裂。广泛的凝固性坏死出现于肿瘤中和周围组织。肿瘤细胞还具有嗜上皮性，可浸润表皮或腺体。瘤细胞呈多形性，核不规则或圆形，染色质呈点状或泡状，有多个核仁，胞浆浅染。瘤细胞之间和坏死灶附近有明显的急慢性炎细胞浸润（图9-8）。

肿瘤细胞常表达T细胞抗原CD2、胞浆型CD3，以及NK细胞标记CD56。大多数病例可检出EB病毒DNA的克隆性整合和EB病毒编码的小分子量RNA（EBER）。

我国发病的高峰年龄在40岁前后，男性患者多见，男、女性别之比约为4:1。病人经放射治疗后预后较好，五年存活率达70%以上。

第二节   白血病

白血病（leukemia）是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤。其特征为骨髓内异常的白细胞弥漫性增生取代正常骨髓组织，并进入周围血和浸润肝、脾、淋巴结等全身各组织和器官，造成贫血、出血和感染。骨髓中的多能干细胞可以向两个方向分化。向髓细胞分化方向克隆性增生的形成粒细胞、红细胞、巨核细胞和单核细胞系统的白血病，统称为髓样肿瘤。向淋巴细胞分化方向克隆性增生的形成淋巴样肿瘤。在我国和其他各国，白血病都不少见。在我国各种恶性肿瘤死亡率中白血病居第六位或第七位。但在儿童和青少年的恶性肿瘤中，白血病则居第一位。

一、          分类

白血病可以按照以下几种方法分类：①根据病情急缓和白血病细胞的分化程度  可分为急性与慢性白血病；②根据增生异常细胞的来源  可分为淋巴细胞性和粒细胞性（髓细胞性）白血病；③根据周围血白细胞的数量分为白细胞增多性（周围血白细胞计数≥15510⁹/L）和白细胞不增多性（周围血白细胞计数不增多，甚至减少）；④免疫学和细胞遗传学分型  对于淋巴细胞白血病，可以应用单克隆抗体、流式细胞术和分子生物学等技术等鉴定白细胞细胞的来源和分化程度。近年来，使用染色体分析和基因重排检测技术，已经可以检测各种白血病的特异的染色体畸形和基因改变，为白血病的诊断和治疗提供了新的依据。

目前国内外通用的是法、美、英协作组的FAB分类。FAB分类根据异常白血病细胞的来源和分化程度将急性白血病分为急性淋巴母细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性粒细胞（髓细胞）白血病（acute myelogenous leukemia，AML）。将慢性白血病分为慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）和慢性粒细胞（髓细胞）白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）。在我国，急性白血病较慢性白血病远为多见。

二、急性白血病

（一）急性粒细胞白血病（AML）

又称为急性非淋巴细胞白血病。多见于成人，儿童较为少见。骨髓涂片中的原始细胞（母细胞）大于30%。FAB分类根据白血病细胞的分化程度和主要的细胞类型分为M0至M7八个类型。

M0  急性粒细胞白血病，最少分化型  约占所有AML的2%~3%。原始细胞无原粒细胞的形态学和细胞化学特点，但表达粒细胞系统的抗原。

M1  急性粒细胞白血病，未分化型  约占所有AML的20%。仅3%以下的原始细胞为过氧化酶阳性，或者有胞浆颗粒或Auer小体。

M2  急性粒细胞白血病，成熟型  约占30%~40%。由原粒细胞到中幼粒细胞的各阶段细胞组成，多数病例可见Auer小体。

M3  急性早幼粒细胞白血病  约占5%~10%。以早幼粒细胞为主，胞浆充满粗大的颗粒，Auer小体多见。

M4  急性粒单核细胞白血病  约占15%~20%。瘤细胞向粒细胞和单核细胞两种方向分化，粒细胞同M2，同时有多数非特异性酯酶阳性的幼单核细胞。

M5  急性单核细胞白血病  约占10%。以原单核细胞为主（M5a）或以幼单核细胞为主（M5b）。

M6  红白血病  约占5%。以病态的巨幼样、巨核和多核原红细胞为主，非红细胞系统的细胞中，原粒细胞大于30%。

M7  急性巨核细胞白血病  约占1%。多形性的原巨核细胞为主，常伴有骨髓纤维化。

病理变化 

各种急性白血病的器官浸润与AML基本相似。特点是骨髓内异常的原始细胞肿瘤性增生，进入周围血并可浸润肝、脾、淋巴结等全身各组织和器官。同时抑制正常的骨髓造血细胞，造成贫血、成熟粒细胞减少、血小板减少、出血和继发感染等。

1．周围血像  周围血检查出现“三联征”：白细胞总数升高，可达100×10⁹/L以上，但50%的病例在10×10⁹/L以下。可见原始粒细胞>30%（图9-8）；同时伴有贫血和血小板减少。

图9-8

2．骨髓  骨髓内白血病细胞弥漫性增生，浸润脂肪组织。使长骨内的黄骨髓变成红骨髓，肉眼观呈灰红色。镜下见原始粒细胞弥漫性增生，红细胞和巨核细胞等正常造血组织受到抑制，数量减少。

3．淋巴结  AML侵犯淋巴结较ALL为少见。一般引起全身淋巴结肿大。镜下淋巴结内见成片原始粒细胞浸润，取代正常细胞，并可以累及结外脂肪组织。

4．脾脏  脾脏一般呈轻度肿大。肉眼观察可见肿大的脾脏包膜紧张，切面呈暗红色，质软。镜下见红髓中弥漫性原粒细胞浸润，并可压迫白髓。

5．肝脏  肝脏中度肿大，表面光滑。镜下见白血病细胞主要沿肝窦在小叶内弥漫浸润。

6．其他  急性粒单核细胞白血病（M4）和急性单核细胞白血病（M5）除上述器官浸润外，还可以侵犯皮肤和牙龈。非常少见的是在骨髓的粒细胞白血病出现之前，在骨、眼眶、皮肤、淋巴结、胃肠道、前列腺、睾丸、乳腺等处可出现局限性的原始粒细胞肿瘤，称为粒细胞肉瘤（granulocytic sarcoma）或绿色瘤（chloroma）。瘤组织在新鲜时肉眼观呈绿色，暴露于空气中后，绿色迅速消退。用还原剂（过氧化氢或亚硫酸钠）可使绿色重现。如果不给以系统性的治疗，一般在几周或几年后发展为急性粒细胞白血病。

除上述器官外，AML还可以浸润脑、脊髓、周围神经、心肌、肾脏、肾上腺、甲状腺、睾丸和皮肤等乃至全身各器官和组织。瘤细胞多首先出现在血管周围，逐渐向周围组织浸润，常不会彻底破坏原有的结构。

临床特点 

急性白血病的共同临床特点为发热、乏力、进行性贫血、出血倾向、肝脾和淋巴结肿大等。AML的病人主要临床表现是由贫血、白细胞增多和血小板减少引起的。如疲乏、发热、自发性的粘膜和皮肤出血（瘀癍和瘀点）。由于患者的免疫力和抵抗力低下，常继发感染细菌和真菌等感染。AML的治疗效果不如小儿的ALL，60%的病人可达到完全缓解，但5年存活率仅为15%~30%。

（二）急性淋巴母细胞白血病（ALL）

ALL是由不成熟的前体B细胞（前B细胞）或前体T细胞（前T细胞）组成的一类高度侵袭性的肿瘤。临床和病理上常常出现白血病和淋巴瘤相互重叠的表现，难以区别。因此可称为急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。按照法、英、美协作组的FAB分类，根据骨髓涂片中母细胞的细胞形态和细胞化学特点，可以将ALL分为L1、L2和L3三种亚型。病人以儿童和青少年居多。

病理变化 

ALL的器官浸润与AML基本相似。不同之处在于：①周围血像白细胞总数升高可达20~50×10⁹/L，较AML为低。周围血中出现多少不等的异常淋巴母细胞。同时伴有贫血和血小板减少；②ALL侵犯淋巴结较AML多见；③部分病人有纵隔肿块；④脾脏一般呈中度肿大。镜下见红髓中大量淋巴母细胞浸润，并可压迫白髓。⑤肝脏受累时镜下见淋巴母细胞主要浸润于汇管区及其周围肝窦内。

2．免疫表型分类  95%的ALL的母细胞均表达原始淋巴细胞的标记末端脱氧核糖核酸转移酶（TdT）。其他免疫标记可将ALL分为前B细胞性和前T细胞性，前B细胞性又可分为极早期前B、早期前B和前B三个亚型。其免疫表型特点和对治疗的反应见表9-3。

3．临床特点  临床特点为发热、乏力、进行性贫血、出血倾向、肝脾和淋巴结肿大等。前-B细胞性ALL病人主要为10岁以内儿童，骨髓广泛累及，周围血出现异常细胞，出现肝、脾和淋巴结肿大。由于治疗方案的不同，ALL必须和急性粒细胞白血病（AML）鉴别诊断。前-T细胞性ALL病人为青少年，常伴有纵隔肿块，甚至可压迫上腔静脉和呼吸道。对于ALL的治疗近年来有重大进展，90%以上的儿童病人可以达到完全缓解，2/3可治愈（表9-3）。

二、          慢性白血病

慢性白血病起病缓慢，病程长，早期多无明显症状。有的病人在体格检查或因其他疾病就诊时才被发现。主要症状为乏力、消瘦、发热、脾脏肿大等。

（一）慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）

       CLL是由成熟B细胞来源的恶性程度低的肿瘤。常见于50岁以上，发展缓慢。

       1．病理变化  CLL的病变是接近成熟的小淋巴细胞堆积形成的。

（1）周围血像：CLL病人的周围血白细胞显著增多，可达30~100×10⁹/L。增高的白细胞绝大多数为接近成熟的小淋巴细胞。

（2）骨髓：骨髓内可见小淋巴细胞弥漫性或灶性的非旁骨小梁浸润，正常造血组织减少。

（3）淋巴结：全身浅表淋巴结呈中度肿大，切面呈灰白色鱼肉状。镜下可见成熟小淋巴细胞成片浸润，破坏原有的结构，其间可散在分布由体积较大的淋巴样细胞组成的“假滤泡”。

（4）脾脏：脾脏肿大明显，可达2500g。肿大的脾脏包膜增厚，质地较硬，切面呈暗红色，白髓不明显。镜下见肿瘤性淋巴细胞主要浸润白髓，同时也可以侵犯红髓。

（5）肝脏：肝脏中度肿大，表面光滑。镜下，瘤细胞主要浸润汇管区及其周围的肝窦。

       2．免疫学和细胞遗传学标记  CLL有独特的免疫表型，瘤细胞表达B细胞标记CD19和CD20，同时还表达CD5。常见的染色体异常为12号染色体三体，13q缺失和11q缺失，分别占20%~30%的病例。

3．临床特点  CLL的病人通常在50岁以上，男女之比为2：1。一般无自觉症状，或出现疲乏、体重下降、厌食。肝脾肿大和浅表淋巴结肿大见于50%~60%的病人。还可以出现低丙种球蛋白血症和自身免疫异常等。CLL是低恶性的疾病，病人一般的中位生存期为6年。随着病程的进展，约15%~30%的病人可转化为前淋巴细胞性白血病，约10%的病人可转化为弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤（Ritcher's syndrome）。转化后病人一般在1年内死亡。

（二）   慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）

CML属于慢性髓性增生型疾病的一种，是由可以向髓样细胞和淋巴样细胞分化的多能干细胞来源的。病人主要是成人，发病高峰年龄为30~40岁。骨髓中可见到从原粒细胞到成熟的分叶核粒细胞的整个粒细胞分化谱系。

1．病理变化  周围血像中白细胞总数的增高较CLL更为显著，可达100~800×10⁹/L，绝大多数为较成熟的中、晚幼和杆状粒细胞（图9-9）。CML中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低或消失，这点有助于与类白血病反应区别。骨髓增生极度活跃，以粒细胞系增生占绝对优势，以中、晚幼粒和杆状和分叶和粒细胞为主，原始细胞很少。红细胞系统和巨核细胞细胞系统并不消失，在早期还可增生。淋巴结在CML时肿大不如CLL明显。脾脏的显著肿大是CML最明显的特点，可达4000~5000g。肿大的脾脏可占据腹腔大部，甚至达到盆腔。红髓的脾窦内有大量的白血病细胞浸润，可压迫血管引起梗死。肝脏的浸润主要在肝窦内。

图9-9

       2．遗传学特点  90%以上的CML有其独特的分子遗传学改变和标记染色体——Ph¹染色体。Ph¹染色体是由于t（9;22）形成的。在此易位中，原来位于9号染色体的BCR基因和原来位于22号染色体的ABL基因拚接成新的融合基因——BCR-ABL基因。新融合的BCR-ABL基因定位于变短了的9号染色体，此染色体称为Ph¹染色体。其编码的210kd的蛋白具有酪氨酸激酶活性，可能和CML的发生有关。

       3．临床特点  CML临床上起病缓慢，多无症状或仅有乏力、心悸、头晕等症状。贫血和脾脏明显肿大是重要的体症。CML病程进展缓慢，未加治疗者的中数生存期可达3年。但在约3年后，50%的病人进入加速期，此时对治疗的反应不佳，贫血和血小板减少加重。在6至12个月后转变为急性白血病（急性变，blastic crisis）。另外50%的CML病人不经过加速期，直接进展为急性白血病。这时病人突然出现高热，脾脏迅速肿大，贫血、血小板减少，出血症状加剧，骨及关节疼痛。骨髓和周围血中的原始细胞突然增加。70%的急性变病例为AML，30%为ALL。急性变发生后病情常急转直下，预后很差。 

（三）类白血病反应

类白血病反应（leukemoid reaction）通常是由于严重感染、某些恶性肿瘤、药物中毒、大量出血和溶血反应等刺激造血组织而产生的异常反应。表现为周围血中白细胞显著增多（可达50×10⁹/L以上），并有幼稚细胞出现。类白血病反应的治疗与预后均与粒细胞白血病不同。一般根据病史、临床表现和细胞形态可以与白血病鉴别，但有时比较困难。类白血病反应有以下特点可协助鉴别：①引起类白血病反应的原因去除后，血像可以恢复正常；②类白血病反应时，一般无明显贫血和血小板减少；③类白血病反应时，粒细胞有严重中毒性改变，胞浆内有中毒性颗粒和空泡等，目前认为所谓的中毒颗粒实际上是应激情况下的退行性变；④类白血病反应时，中性粒细胞的碱性磷酸酶活性和糖原皆明显增高，而粒细胞白血病时，两者均显著降低；⑤慢性粒细胞白血病时可出现特征性的Ph¹染色体，类白血病反应时则无。

第三节 组织细胞和树突状细胞的肿瘤

       组织细胞增生症（histiocytosis）是用于各种组织细胞或巨噬细胞增生性疾病的统称。其中有肿瘤性的，如罕见的组织细胞肉瘤和恶性组织细胞增生症。有反应性的，如感染引起的噬血细胞性组织细胞增生症。此外，还有少见的从树突状细胞来源的疾病，Langerhans细胞组织细胞增生症即属于后者。

一、恶性组织细胞增生症

恶性组织细胞增生症（malignant histiocytosis，恶组），也称恶性组织细胞病，是一种组织学上类似于组织细胞及其前体细胞的进行性、系统性、肿瘤性增生引起的全身性疾病。可发生于任何年龄，以儿童和青年多见。男女之比约为2~3：1。早期临床表现为不规则发热、乏力、消瘦、全身淋巴结肿大、肝脾大和皮肤受累。晚期可出现黄疸、贫血、白细胞和血小板减少，以及进行性衰竭。三分之二的病人在诊断后一个月内死亡。

（一）病理变化

恶组以系统性、不对称性和不同步性的方式侵犯淋巴结、脾、肝、骨髓、肺和皮肤等器官。各病例累及的器官和组织多少不等，即使在同一器官或组织内，病变的分布情况也很不一致。镜下受累各脏器的特征性的改变是：具有组织细胞样特点的增生的肿瘤细胞呈散在分布的灶性浸润。组织细胞的分化程度差异很大。分化差的细胞核膜厚，染色质粗，核仁明显，可有异常核分裂像，胞浆中等至多量。分化成熟的组织细胞胞浆丰富并有吞噬现象（尤其是吞噬红细胞）。

尸体解剖发现有广泛的器官受累，浸润不形成大的包块，而是以弥漫型的间质浸润为主。在淋巴结多浸润于被膜下窦和髓质淋巴窦，可逐渐浸润至髓质和皮质。在脾脏瘤细胞主要浸润于红髓。在肝脏主要在汇管区和周围的肝细胞索。在骨髓多呈灶性分布，因此临床上常常要做多次骨髓穿刺或者骨髓活检才能确诊。皮肤浸润肉眼为丘疹样病损，镜下见瘤细胞多浸润于真皮的附件周围。

（二）细胞来源

传统上恶组被认为是组织细胞来源的恶性疾病，其诊断是基于形态学的。后来酶组织化学、免疫组织化学反应，如非特异性脂酶、溶菌酶等，支持增生细胞为组织细胞。而近来的免疫组化和分子生物学分析发现绝大多数病例实际上是伴有或不伴有嗜血细胞综合征的大细胞淋巴瘤（一般为T细胞性或NK细胞性），而且具有特征性的CD30+、t（2;5）和融合蛋白p80的表达。实际上，真正的组织细胞来源的病例是极少见的。

二、Langerhans细胞组织细胞增生症

       Langerhans细胞是一种正常散在分布于皮肤、口腔、阴道、食道粘膜的树突状细胞。也存在于淋巴结、胸腺和脾脏等处。Langerhans细胞中等大小，直径15～24mm。核稍圆或不规则，有凹陷、折叠、扭曲或分叶。核仁小，单个。核膜薄，染色质细致。胞浆较丰富，边界较清楚，淡嗜酸性。在电镜下可见特征性的细胞器称为Birbeck颗粒。这是一种呈杆状的管状结构，中央有一纵行条纹和平行排列的周期性条纹，形似一条小拉链。有时一端有泡状膨大似网球拍状。Langerhans细胞表达HLA-DR、CD1a和S-100蛋白，是一种抗原呈递细胞。传统上将Langerthans细胞增生性疾病认为是组织细胞来源的，称为组织细胞增生症X。目前的命名仍沿袭了组织细胞增生症一词，称为Langerhans细胞组织细胞增生症。

       （一）类型

       Langerhans细胞的克隆性增生在临床上表现为急性、慢性进行性和局灶性三种形式：

1．急性弥漫性Langerhans细胞组织细胞增生症——Letterer-Siwe病  多见于2岁以下婴幼儿，很少发生于成人。病变累及多系统多器官。最常累及皮肤、骨和淋巴结。其他部位包括骨髓、肝、脾、肺和粘膜。临床表现为躯干和头皮的皮肤斑丘疹或皮脂溢出性的皮疹、发热、贫血、血小板减少、肝脾肿大、淋巴结肿大、骨痛、骨质破坏或囊性变等。病情进展迅速，患儿常死于继发性感染。

2．慢性进行性Langerhans细胞组织细胞增生症——Hand-Schüller-Christian病  多见于2~6岁幼儿。也可见于青年人。病变为多灶性，主要累及骨骼，包括颅骨、蝶鞍、蝶骨、颌骨和上肢骨等。临床表现为发热、皮疹、中耳乳突炎、上呼吸道感染、轻度的淋巴结、肝脾肿大等。有50%的病人病变累及垂体后叶和下丘脑可引起尿崩症。出现颅骨缺损、尿崩症和眼球突出是本病的三大特征。本病的病变呈进行性，病程较长。部分病人的病灶可自发消退。小儿患者伴有贫血、血小板减少者预后差，成人预后较好。

    3．局灶性Langerhans细胞组织细胞增生症——骨的嗜酸性肉芽肿  骨的嗜酸性肉芽肿是良性的局灶性的病变。多见于儿童和青少年，男性多见。病变一般局限于骨骼，多为单发性，好发于颅骨、肋骨和股骨。X线表现为孤立性溶骨性病变，病灶直径为1～6cm。一般不累及皮肤和内脏。病人一般无明显症状，如病变破坏骨膜可以起疼痛。病人多数预后良好，病变可自行消退或治疗后消退。

（二）病理变化

各种类型Langrhans细胞组织细胞增生症均可见前述形态改变的Langerhans细胞的增生，可出现一定的细胞异型性。伴有数量不等的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、泡沫状巨噬细胞、多核巨细胞和纤维母细胞。并有局限性纤维化。细胞常成簇分布，但相互不粘附。早期病变以Langerhans细胞和嗜酸性粒细胞为主；陈旧性病变泡沫状巨噬细胞和多核巨细胞增多，嗜酸性粒细胞减少；晚期病变则有明显纤维化，Langerhans细胞减少，但仍可见巨噬细胞和其他细胞成分。

免疫标记CD1a，S-100蛋白阳性和电镜下发现特征性Birbeck颗粒，对于Langerhans细胞组织细胞增生症的诊断有决定性的意义。

                                                                                           （李甘地）

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5．  全国何杰金氏病研究协作组. 1029例何杰金氏病组织病理回顾研究. 中华病理学杂志,1991, 20:263～267.

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