垂体疾病                                                      肾上腺疾病

       下丘脑-垂体后叶疾病                                 肾上腺皮质功能亢进     

       垂体前叶功能亢进与低下                          肾上腺皮质功能低下     

       垂体肿瘤                                                      肾上腺肿瘤

              垂体腺瘤                                                      肾上腺皮质腺瘤

              颅咽管瘤                                                      肾上腺皮质腺癌

甲状腺疾病                                                                肾上腺髓质肿瘤-嗜铬细胞瘤

       弥漫性非毒性甲状腺肿                       胰岛疾病           

       弥漫性毒性甲状腺肿                                  糖尿病 

       甲状腺功能低下                                                 胰岛细胞瘤

       甲状腺炎                                       

       甲状腺肿瘤                                                        

              甲状腺腺瘤                                                 

              甲状腺癌

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   内分泌系统（endocrine system）与神经系统共同调节机体的生长发育和代谢，维持体内平衡或稳定。内分泌系统包括内分泌腺、内分泌组织（如胰岛）和散在于各系统或组织内的内分泌细胞。后者因能摄取胺（amine）的前体（precursor），经脱羧（decarboxylation）反应而合成胺和多肽激素，故称为APUD（amine precursor uptake and decarboxylation）细胞；因其银染色阳性，又称嗜银细胞；有人认为其可能来自神经嵴或内胚层，故也称为神经－内分泌细胞。这种细胞发生的肿瘤称为APUD瘤。内分泌细胞的分泌物称为激素（hormone）。激素直接进入血液，通过血液循环作用于远处的效应细胞；有的内分泌细胞的分泌物直接作用邻近细胞，称为旁分泌（paracrine）；有的作用于分泌激素细胞的本身，称为自分泌（autocrine）；还有的内分泌细胞的信息物质不分泌出来，原位作用该细胞胞浆内的效应器上，称为胞内分泌（endocellular secretion）。按激素化学性质可分为含氮激素和类固醇激素两大类，前者主要在粗面内质网和高尔基复合体内合成，其分泌颗粒有膜包绕；后者在滑面内质网内合成，不形成有膜包绕的分泌颗粒。

内分泌系统的组织或细胞增生、肿瘤、炎症、血液循环障碍、遗传性及其它病变均可引起激素分泌增多或减少，导致功能的亢进或减退，使相应靶组织或器官增生、肥大或萎缩。内分泌系统疾病很多，本章主要介绍：①垂体功能亢进、低下和垂体肿瘤；②甲状腺肿、甲状腺炎和甲状腺肿瘤；③肾上腺皮质功能亢进、低下和肿瘤；④糖尿病和胰岛细胞瘤。

第一节    垂体疾病

                 加压素＝抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）

      垂体后叶 

                 催产素（oxytocin，OT）

                              促生长激素细胞→生长激素（growth hormone，GH）

                  嗜酸性细胞 

垂体                          催乳素细胞→催乳素（prolactin，PRL）

                              促甲状腺素细胞→促甲状腺素（thyroid stimulating hormone, TSH）

                                                     促卵泡素（follicle stimulating hormone, FSH）

      垂体前叶   嗜碱性细胞   促性激素细胞  

 促黄体素（luteinizing hormone, LH）

                                                     促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin, ACTH）

                              促肾上腺皮质激素细胞

                                                     促脂解激素（lipotrophic hormone, LPH）

                               有少量分泌功能:可分泌上述某种激素

                  嫌色细胞

                               无分泌功能

                    图12-1 垂体的正常分泌功能

一、下丘脑及垂体后叶疾病

下丘脑-垂体后叶轴的功能性或器质性病变，均可引起其分泌功能异常而出现各种综合征，如尿崩症和性早熟症等等。

（一）尿崩症

尿崩症（diabetes insipidus）是由于抗利尿激素（ADH）缺乏或减少而出现多尿、低比重尿、烦渴和多饮等的临床综合征。其病因和分类：①因垂体后叶释放ADH不足引起，称为垂体性尿崩症；②因肾小管对血内正常ADH水平缺乏反应，则称为肾性尿崩症；③因下丘脑-垂体后叶轴的肿瘤、外伤、感染等引起，则称为继发性尿崩症；④原因不明者，则称为特发性或原发性尿崩症等。以上以继发性尿崩症较为多见。

（二）性早熟症

    性早熟症（precocious puberty）是因脑肿瘤、脑积水或遗传异常而使下丘脑-垂体过早分泌释放促性腺激素所致，表现为女孩6～8岁、男孩8～10岁前有性发育。

                                              二、垂体前叶功能亢进与低下

   垂体前叶功能亢进（hyperpituitarism）是前叶的某一种或多种激素分泌增加，一般由前叶功能性肿瘤引起，少数由下丘脑作用或其靶器官的反馈抑制作用消失所致，最常见的如垂体性巨人症及肢端肥大症、催乳素过高血症和垂体性Cushing综合征（详见第3节）。任何原因造成垂体前叶75%以上组织的破坏就能引起垂体功能低下（hypopituitarism），偶尔也可因下丘脑病变引起，主要的病因是肿瘤、外科手术或外伤和血液循环障碍等，使垂体前叶激素分泌减少而致，较常见的临床表现如Sheehan综合征、Simond综合征和垂体性侏儒症等。

（一）垂体性巨人症及肢端肥大症

本病多由垂体生长激素细胞瘤分泌过多的生长激素所致，在青春期以前发生，骨骺未闭合时，各组织、器官、骨骼和人体按比例的过度生长，身材异常高大（但生殖器官发育不全），称为垂体性巨人症（pituitary gigatism）；如果在青春期后发生，骨骺已闭合，表现为头颅骨增厚，下颌骨、眶上嵴及颧骨弓增大突出，鼻、唇、舌增厚肥大，皮肤增厚粗糙，面容特异，四肢手足宽而粗厚，手（足）指（趾）粗钝，称之为肢端肥大症（acromegaly）。

（二）催乳素过高血症

催乳素过高血症（hyperprolactinemia）一部分是由于垂体催乳激素细胞腺瘤分泌过多的催乳素（PRL）引起，一部分可由下丘脑病变或药物所致，表现为溢乳-闭经综合征（galactorrhea-amenorrhea syndrome）：女性闭经不育和溢乳；男性性功能下降，少数也可溢乳。

（三）垂体性侏儒症

垂体性侏儒症（pituitary drawfism）是指因垂体前叶分泌生长激素（GH）部分或完全缺乏（常伴促性腺激素缺乏）所致儿童期生长发育障碍性疾病，表现为骨骼、躯体生长发育迟缓，体型停滞于儿童期，身材矮小，皮肤和颜面可有皱纹，常伴性器官发育障碍。但智力发育正常。

    （四）Simond综合征

Simond综合征是由于炎症、肿瘤、血液循环障碍、损伤等原因使垂体前叶全部激素分泌障碍的一种综合征，导致相应的靶器官如甲状腺、肾上腺、性腺等的萎缩，病程呈慢性经过，以出现恶病质、过早衰老及各种激素分泌低下和产生相应临床症状为特征。

    （五）Sheehan综合征

    Sheehan综合征是垂体缺血性萎缩、坏死，前叶激素全部分泌减少的一种综合征，多由于分娩时大出血或休克引起，典型病例于分娩后乳腺退缩、乳汁分泌停止，相继出现生殖器官萎缩、闭经，甲状腺、肾上腺萎缩，功能低下，进而全身萎缩和老化。

                                                             三、垂体肿瘤

    垂体部位发生的肿瘤较多，如垂体腺瘤、垂体腺癌、颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、纤维和血管肿瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、颗粒细胞瘤、错构瘤、迷离瘤、脊索瘤、转移瘤等，最常见的是垂体腺瘤。

      （一）垂体腺瘤

    垂体腺瘤（Pituitary adenoma）来源于垂体前叶上皮细胞的良性肿瘤，是鞍内最常见的肿瘤，占颅内肿瘤的第2位，男、女发病率无差别，40～60岁之间较多见。

大体形态特点:垂体腺瘤生长缓慢，大小不一，直径可由数mm达10cm，直经<1cm者为小腺瘤，>1cm者为大腺瘤；境界清楚，约30%的腺瘤无包膜，有的可侵入周围组织，称之为侵袭性腺瘤，肿瘤质软、色灰白、粉红或黄褐；可有灶性出血、坏死、囊性变、纤维化和钙化。

    光镜：肿瘤失去了正常组织结构特点，瘤细胞象正常的垂体前叶细胞，核圆或卵圆形，有小的核仁，多数腺瘤由单一种细胞构成，少数可由几种瘤细胞构成，瘤细胞排列成片块、条索、巢状、腺样或乳头状，有的瘤细胞有异型性或核分裂，瘤细胞巢之间为血管丰富的纤细间质。

    分类：根据肿瘤细胞HE染色特点，过去习惯将垂体腺瘤分为：①嫌色性细胞腺瘤（chromophobe cell adenoma），约占垂体腺瘤的2/3（图12-2）；②嗜酸性细胞腺瘤（acidophile cell adenoma）；③嗜碱性细胞腺瘤（basophile cell adenoma）；④混合细胞腺瘤（mixed cell adenoma）。又根据垂体腺瘤有无分泌功能将其分为功能性和无功能性二大类。近年来根据内分泌检测的新技术、免疫组化、电镜等，将形态和功能特点结合分类为：①催乳素细胞腺瘤（lactotroph cell adenoma）：为垂体腺瘤中最多的一种，约占30%。瘤细胞多由嫌色性或弱嗜酸性细胞构成，胞浆中可见稀疏的小分泌颗粒（图12-3），血中催乳素（PRL）水平增高，可出现溢乳-闭经综合征；②生长激素细胞腺瘤（somatotroph cell adenoma）：约占垂体腺瘤的25%，主由嗜酸性瘤细胞构成，偶尔为嫌色细胞，胞浆内可见分泌颗粒，血中生长激素（GH）水平增高，可出现巨人症或肢端肥大症，亦可出现垂体前叶功能低下；③促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（corticotroph cell adenoma）：约占垂体腺瘤的15%，瘤细胞嗜碱性，部分病人出现Cushing综合征；④促性腺激素细胞腺瘤（gonadotroph cell adenoma）：为嗜碱性或嫌色瘤细胞构成；⑤促甲状腺细胞腺瘤（thyrotroph cell adenoma）：为嗜碱性瘤细胞构成；⑥多种激素细胞腺瘤（plurihormonal cell adenoma）：多数为GH细胞及PRL细胞混合腺瘤，瘤细胞染色呈多样性；⑦无功能性细胞腺瘤（null cell adenoma）：为嫌色瘤细胞构成，约占25%。

                                                                  图12-2，图12-3      

    （二）颅咽管瘤

    颅咽管瘤（craniopharyngioma）约占颅内肿瘤的2%~6%，是胚胎期颅咽囊残留上皮发生的肿瘤，有的位于蝶鞍内，有的位于蝶鞍外沿颅咽管各部位，肿瘤大小不一，呈实性或囊性。光镜下与造釉细胞瘤相似，瘤细胞排列成巢，细胞巢的周边有1~2层柱状细胞，稍内为棘细胞，中心部逐渐变成星状细胞。细胞巢中心部常有坏胆固醇结晶及钙盐沉着，或液化成囊腔。囊性肿瘤的囊壁由鳞状上皮构成。肿瘤可压迫垂体或下丘脑，引起垂体功能低下等症状。

                                                第二节   甲状腺疾病

                                          一、弥漫性非毒性甲状腺肿

    弥漫性非毒性甲状腺肿（diffuse nontoxic goiter）亦称单纯性甲状腺肿（simple goiter），是由于缺碘使甲状腺素分泌不足，促甲状腺素（TSH）分泌增多，甲状腺滤泡上皮增生，胶质堆积而使甲状腺肿大，一般不伴甲亢。本型甲状腺肿常常是地方性分布，又称地方性甲状腺肿（endemic goiter），也可为散发性。根报导，目前全世界约有10亿人生活在碘缺乏地区，我国病区人口超过3亿，大多位于内陆山区及半山区，全国各地也有散发。本病主要是颈部甲状腺肿大，一般无临床症状，少数病人后期可引起压迫、窒息、吞咽和呼吸困难。少数患者可伴甲亢或甲低等症状，极少数可癌变。

    病因、发病机制

   1. 缺碘  地方性水、土、食物中缺碘及机体青春期、妊娠和哺乳期对碘需求量增加而相对缺碘，甲状腺素合成减少，通过反馈刺激垂体TSH分泌增多，甲状腺滤泡上皮增生，摄碘功能增强，达到缓解，如果持续长期缺碘，一方面滤泡上皮增生，另一方面所合成的甲状腺球蛋白不能碘化而被上皮细胞吸收利用，则滤泡腔内充满胶质，使甲状腺肿大。用碘化食盐和其它食品可治疗和预防本病。

   2. 致甲状腺肿因子的作用  ①水中钙和氟可引起甲状腺肿。因其影响肠道碘的吸收，且使滤泡上皮细胞膜的钙离子增多，从而抑制甲状腺素的分泌；②某些食物（如卷心菜、木薯、菜花、大头菜等）可致甲状腺肿。如木薯内含氰化物，抑制碘化物在甲状腺内运送；③硫氰酸盐及过氯酸盐妨碍碘向甲状腺聚集；④药物如硫脲类药、磺胺药、锂、钴及高氯酸盐等，可抑制碘离子的浓集或碘离子有机化。

   3. 高碘  常年饮用含高碘的水，因碘摄食过高，过氧化物酶的功能基过多的被占用，影响了酪氨酸氧化，因而碘的有机化过程受阻，甲状腺呈代偿性肿大。

   4. 遗传与免疫  家族性甲状腺肿的原因是激素合成中酶的遗传性缺乏，如过氧化物酶、去卤化酶的缺陷及碘酪氨酸偶联缺陷等。有人认为甲状腺肿的发生有自身免疫机制参与。

    病理变化 

    根据非毒性甲状腺肿的发生、发展过程和病变特点，可分为三个时期。

    1. 增生期  又称弥漫性增生性甲状腺肿（diffuse hyperplastic goiter）。肉眼：甲状腺弥漫性对称性中度增大，一般不超过150g（正常20～40g），表面光滑。镜下：滤泡上皮增生呈立方或低柱状，伴小滤泡和小假乳头形成，胶质较少，间质充血。甲状腺功能无明显改变。

2. 胶质贮积期  又称弥漫性胶样甲状腺肿（diffuse colloid goiter）。因长期持续缺碘，胶质大量贮积。肉眼观：甲状腺弥漫性对弥性显著增大，重约200～300g，有的可达500g以上，表面光滑，切面呈淡或棕褐色，半透明胶冻状。光镜下：部分上皮增生，可有小滤泡或假乳头形成，大部分滤泡上皮复旧变扁平，滤泡腔高度扩大，大量胶质贮积（图12-4）。

                                                          图12-4，图12-5    

    3. 结节期  又称结节性甲状腺肿（nodular goiter）。本病后期滤泡上皮增生与复旧或萎缩不一致，分布不均。肉眼观：甲状腺呈不对称结节状增大，结节大小不一，有的结节境界清楚（但无完整包膜），切面可有出血、坏死、囊性变、钙化和疤痕形成。光镜下：部分滤泡上皮呈柱状或乳头状增生，小滤泡形成；部分上皮复旧或萎缩，胶质贮积。间质纤维组织增生、间隔包绕形成大小不一的结节状病灶（图12-5）。

                                               二、弥漫性毒性甲状腺肿

    弥漫性毒性甲状腺肿（diffuse toxic goiter），是指血中甲状腺素过多，作用于全身各组织所引起的临床综合征，临床上统称为甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism），简称“甲亢”，由于约有1/3患者有眼球突出，故又称为突眼性甲状腺肿，也有人将毒性甲状腺肿称之为Graves或Basedow病，临床上主要表现为甲状腺肿大，基础代谢率和神经兴奋性升高，如心悸、多汗、烦热、潮汗、脉搏快，手震颤、多食、消瘦、乏力和突眼等。本病多见于女性，男女之比为1：4～6，以20～40岁最多见。

     病理变化 

     肉眼观：甲状腺弥漫对称增大，约为正常的2~4倍，表面光滑，较软，切面灰红呈分叶状，胶质少。光镜下：①滤泡上皮增生呈高柱状，有的呈乳头状增生，并有小滤泡形成；②滤泡腔内胶质稀薄，滤泡周边胶质出现许多大小不一的上皮细胞吸收空泡（图12-6）；③间质血管丰富、充血，淋巴组织增生。电镜下：滤泡上皮细胞浆内内质网丰富、扩张，高尔基体肥大，核糖体增多，分泌活跃。免疫荧光：滤泡基底膜上有1gG沉着。往往甲亢手术前须经碘治疗，治疗后甲状腺病变有所减轻：甲状腺体积缩小、质变实，似牛肉样外观。光镜下上皮细胞变矮、增生减轻，胶质增多变浓，吸收空泡减少。间质血管减少、充血减轻，淋巴细胞也减少。

    除甲状腺病变外，全身淋巴组织增生，胸腺和脾增大，心脏肥大、扩大，心肌和肝细胞可有变性、坏死及纤维化。眼球突出的原因是眼球外肌水肿、球后纤维脂肪组织增生、淋巴细胞浸润和粘液水肿。

                                                                 图12-6     

    病因发病机制

目前一般认为本病是一种自身免疫性疾病，其根据是：①血中球蛋白增高，并有多种抗甲状腺的自身抗体，且常与一些自身免疫性疾病并存；②血中存在与TSH受体结合的抗体，具有类似TSH的作用，如甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）和甲状腺生长免疫球蛋白（TGI），TSI通过激活腺苷环化酶和磷脂酰肌醇通路而引起甲状腺素过多分泌，TGI则刺激甲状腺滤泡上皮增生，两者共同作用引起毒性甲状腺肿；③可能与遗传有关。发现某些患者亲属中也患有此病或其它自身免疫性疾病；④有的因精神创伤，可能干扰了免疫系统而促进自身免疫疾病的发生。

                                               三、甲状腺功能低下

    甲状腺功能低下（hypothyroidism）是甲状腺素合成和释放减少或缺乏而出现的综合征。根据年龄不同可发生克汀病及粘液水肿。①克汀病或呆小症（cretinism）：主要由于地方性缺碘，在胎儿和婴儿期从母体获得或合成甲状腺素不足或缺乏，导致生长发育障碍，表现为：大脑发育不全、智力低下、表情痴呆、愚钝颜貌，骨形成及成熟障碍，四肢短小，形成侏儒；②粘液水肿（myxoedema）：是少年及成人甲状腺功能低下，组织间质内出现大量类粘液（氨基多糖）积聚。镜下可见间质胶原纤维分解、断裂变疏松，充以HE染色为蓝色的胶状液体。临床上可出现怕冷、嗜睡、月经不规则，动作、说话及思维减慢，皮肤发凉、粗糙及非凹陷性水肿。氨基多糖沉积的组织和器官可引起相应的功能障碍或症状。

    甲状腺功能低下的主要原因为：①甲状腺肿瘤、炎症、外伤、放射等实质性损伤；②发育异常；③缺碘、药物及先天或后天性甲状腺素合成障碍；④自身免疫性疾病；⑤垂体或下丘脑病变。

                                                    四、甲状腺炎

   （一）亚急性甲状腺炎

    亚急性甲状腺炎（subacute thyroiditis）是一种与病毒感染有关的巨细胞性或肉芽肿性炎症。女性多于男性，中青年多见。临床上起病急，发热不适，颈部有压痛，可有短暂性甲状腺功能异常，病程短，

常在数月内恢复正常。

病理变化 

肉眼观：甲状腺呈不均匀结节状轻度增大，质实。切面灰白或淡黄色，可见坏死或疤痕，常与周围组织有粘连。镜下：部分滤泡被破坏，胶质外溢，引起巨噬细胞性肉芽肿形成，类似结核，并有多量的嗜中性粒细胞及不等量的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，可形成微小脓肿，但无干酷样坏死。愈复期巨噬细胞消失，滤泡上皮细胞再生，间质纤维化和疤痕形成。

   （二）慢性甲状腺炎

    1. 慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis）  亦称桥本甲状腺炎（hashimoto's thyroiditis），是一种自身免疫性疾病，较常见于中年女性，临床上常为甲状腺弥漫性肿大，晚期一般有甲状腺功能低下的表现。

    病理变化 

肉眼观：甲状腺弥漫性肿大，质韧，切面呈分叶状，色灰白灰黄。镜下：甲状腺实质组织广泛破坏、萎缩，大量淋巴细胞浸润，淋巴滤泡形成，纤维组织增生，有时可出现多核巨细胞。

    2. 纤维性甲状腺炎（fibrous thyroiditis）  又称Riedel甲状腺肿或慢性木样甲状腺炎（chronic woody thyroiditis），原因不明，罕见。中年妇女为多，临床上早期症状不明显，晚期甲状腺功能低下，增生的纤维疤痕组织压迫可产生声音嘶哑、呼吸及吞咽困难。

病理变化 

肉眼观：病变呈结节状，质硬似木样，与周围组织明显粘连，切面灰白。光镜：甲状腺滤泡萎缩，大量纤维组织增生、玻变，有少量淋巴细胞浸润（图12-7）。

本病与淋巴细胞性甲状腺炎的主要区别是：①本病向周围组织侵犯、粘连；后者仅限于甲状腺内；②本病虽有淋巴细胞浸润，但不形成淋巴滤泡；③本病有显著的纤维化及玻璃样变，质硬。

                                                                图12-7    

                                                五、甲状腺肿瘤

    （一）甲状腺腺瘤

    甲状腺腺瘤（thyroid adenoma）是甲状腺滤泡上皮发生的一种常见的良性肿瘤。往往在无意中发现，中青年女性多见。肿瘤生长缓慢，随吞咽活动而上下移动。肉眼观：多为单发，圆或类圆形，直径一般3～5cm，切面多为实性，色灰白或棕黄，可并发出血、囊性变、钙化和纤维化。有完整的包膜，压迫周围组织。根据组织形态学特点可分为：

    1. 胚胎性腺瘤（embryonal adenoma）  瘤细胞小，大小较一致，分化好，呈片状或条索状排列，偶见不完整的小滤泡，无胶质，间质疏松呈水肿状。

    2. 胎儿型腺瘤（fetal adenoma）  主要由小而一致、仅含少量胶质的滤泡构成，上皮细胞为立方形，似胎儿甲状腺组织（图12-8），间质呈水肿、粘液样，此型易发生出血、囊性变。

    3. 单纯性腺瘤（simple adenoma）  肿瘤由大小较一致、排列拥挤、内含胶质、与成人甲状腺相似的滤泡构成。

    4. 胶样腺瘤（Colloid adenoma）  滤泡较大，大小不一，充满胶质，并可互相融合成囊，间质少。

    5. 嗜酸性细胞腺瘤（acidophilic cell adenoma）  又称Hürthle 细胞腺瘤。较少见。瘤细胞大而多角形，核小，胞浆丰富嗜酸性，内含嗜酸性颗粒，电镜下见嗜酸性细胞内有丰富的线粒体，即Hürthle细胞。瘤细胞排列成索网状或巢状，很少形成滤泡。

6.非典型腺瘤（atypical adenoma）  瘤细胞丰富，生长较活跃，有轻度不典型增生，可见核分裂像。瘤细胞排列成索或巢片状，很少形成完整滤泡，间质少，但无包膜和血管侵犯。本瘤应追踪观察，并与甲状腺髓样癌和转移癌鉴别，可作降钙素（calcitonin）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）和角蛋白（keratin）等检查，髓样癌calcitonin阳性，转移癌EMA、keratin等阳性。

    结节性甲状腺肿和甲状腺瘤的诊断及鉴别要点：①前者常为多发结节、无完整包膜；后者一般单发，有完整包膜；②前者滤泡大小不一致，一般比正常的大；后者则相反；③前者周围甲状腺组织无压迫现象，邻近甲状腺内与结节内有相似病变；后者周围甲状腺有压迫现象，周围和远处甲状腺组织均正常。

    （二）甲状腺癌

    1. 乳头状腺癌（papillary adenocarcinoma）  是甲状腺癌中最常见的类型，均占60%，青少年、女性多见，肿瘤生长慢，恶性程度较低，愈后较好。局部淋巴结转移较早。肉眼：肿瘤一般呈圆形，直径约2~3 cm，无明显包膜，质较硬，切面灰白，部分病例有囊形成，囊内可见乳头，故称乳头状囊腺癌（papillary cystadenocarcinoma），肿瘤常伴有出血、坏死、纤维化和钙化。光镜：乳头分枝多，乳头中心有纤维血管间质（图12-9），间质内常见呈同心圆状的钙化小体，即砂粒体（psammoma bodies），有助于诊断。乳头上皮可单层或多层，癌细胞可分化程度不一，核常呈透明或毛玻璃状，无核仁。

2. 滤泡性腺癌（follicular adenocarcinoma）  比乳头状腺癌恶性程度高、预后差而少见，多发于40岁以上女性，早期易血道转移，癌组织侵犯周围组织或器官时可引起相应的症状。肉眼观：结节状，包膜不完整，境界较清楚，切面灰白、质软。镜下：可见不同分化程度的滤泡，分化好的与腺瘤难区别，须多处取材、切片，注意是否有包膜和血管侵犯加以鉴别；分化差的呈实性巢片状，瘤细胞异型性明显，滤泡少而不完整。少数病例由嗜酸性癌细胞构成，称为嗜酸性细胞癌（acidophilic cell carcinoma）。

    3. 髓样癌（medullary carcinoma）  是由滤泡旁细胞（即C细胞）发生的恶性肿瘤，属于APUD瘤，占甲状腺癌的5%～10%，40～60岁为高发期，部分为家族性常染色体显性遗传。90%的肿瘤分泌降钙素，产生严重腹泻和低血钙症，有的还同时分泌其他多种激素和物质。肉眼观：单发或多发，可有假包膜，直径约1~11 cm，切面灰白或黄褐色，质实而软。光镜：瘤细胞圆形或多角、梭形，核圆或卵圆，核仁不明显。瘤细胞呈实体片巢状或乳头状、滤泡状排列，间质内常有淀粉样物质沉着（可能与降钙素分泌有关）。电镜：胞浆内有大小较一致的神经分泌颗粒。

    髓样癌为降钙素（calcitonin）阳性，甲状腺球蛋白（thyroglobulin）阴性；滤泡腺癌、乳头状腺癌和未分化癌thyroglobulin均为阳性而cacitonin均为阴性。

    4. 未分化癌（undifferentiated carcinoma）  较少见，生长快，早期浸润和转移，恶性程度高，预后差。肉眼观：病变不规则，无包膜，切面灰白，常有出血、坏死。镜下：癌细胞大小、形态、染色深浅不一，核分裂像多。组织学上可分为小细胞型、梭形细胞型、巨细胞型和混合型。可用keratin、CEA及thyroglobulin等证实来自腺上皮。

                                                第三节  肾上腺疾病

                                             一、肾上腺皮质功能亢进

    肾上腺皮质分泌三大类激素，即盐皮质激素（mineralocorticoid）、糖皮质激素（glucocorticoid）和肾上腺雄激素（androgen）或雌激素（esstrogen）。每种激素分泌过多时均可引起相应的临床综合征，但常见的有二种：①皮质醇增多症（hypercortisolism），又称库欣综合征（Cushing's syndrome）；②醛固酮增多症（hyperaldosteronism）。现介绍如下。

    （一）Cushing综合征

    由于长期分泌过多的糖皮质激素，促进蛋白质异化、脂肪沉积，表现为满月脸、向心性肥胖、高血压、皮肤紫纹、多毛、糖耐量降低、月经失调、性欲减退、骨质疏松、肌肉乏力等。本症成人多于儿童，常见20～40岁，女性多于男性，约2.5：1。其病因及病变如下。

    （1）垂体性：垂体肿瘤或下丘脑功能紊乱，分泌ACTH或下丘脑分泌皮质激素释放因子（corticotropine releasing factor，CRH）过多，血清中ACTH增高。双肾上腺弥漫性中度肥大，重量可达20g（正常约8g），切面皮质厚度可超过2 mm。镜下主要是网状带和束状带细胞增生。又称为垂体性Cushing综合征。

    （2）肾上腺性：由于肾上腺功能性肿瘤或增生，分泌大量皮质醇的结果，血中ACTH降低。前者将于后述；后者双肾上腺皮质增生并显著肥大，可超过50g。切面见皮质弥漫性增生的基础上，可有多个增生的结节。镜下：弥漫增生者为网状带及束状带细胞（图12-10），而结节内多为束状带细胞。

（3）异位性：为异位分泌的ACTH引起。最常见的原因为小细胞性肺癌，其它有恶性胸腺瘤、胰岛细胞瘤等，血内ACTH增高，

    （4）医源性：长期使用糖皮质激素引起。如地塞米松等。由于反馈抑制垂体释放ACTH，故血中ACTH降低，可导致双肾上腺皮质萎缩。

                                                                 图12-10      

（二）醛固酮增多症

    醛固酮增多症（hyperaldosteronism）分为原发性和继发性二种。①原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism）大多数由功能性肾上腺肿瘤引起，少数为肾上腺皮质增生所致。临床主要表现为高血钠症、低血钾症及高血压，血清中肾素降低，这是因为钠潴留使血溶量增多，抑制肾素的释放，镜下主要为球状带细胞增生，少数也可杂有束状带细胞；②继发性醛固酮增多症（secondary aldosteronism）系指肾上腺以外的疾病引起肾素-血管紧张素分泌过多，刺激球状带细胞而引起醛固酮分泌增多的疾病。

                                          二、肾上腺皮质功能低下

    本症分为急、慢性二类：①急性肾上腺皮质功能低下症（acute adrenocortical insufficiency）：主要原因是败血症引起的皮质大片出血或坏死、血栓形成或栓塞，或应急反应及长期使用皮质激素治疗后突然停药等。临床表现为血压下降、休克、昏迷等症状，少数严重者可致死；②慢性肾上腺皮质功能低下症（chronic adrenocortical insufficiency）又称Addison disease：少见。主要病因为双肾上腺结核和特发性肾上腺萎缩，极少数为肿瘤转移和其他原因，引起双肾上腺皮质严重破坏（约90%以上）。主要临床表现为皮肤和粘膜及疤痕处黑色素沉着增多、低血糖、低血压、食欲不振、肌力低下、易疲劳、体重减轻等。黑色素沉着增多是由于肾上腺皮质激素减少，促使具有黑色素细胞刺激活性的垂体ACTH及b-LPH分泌增加，促进黑色素细胞制造黑色素之故。

    特发性肾上腺萎缩（idiopathic adrenal atrophy）又称自身免疫性肾上腺炎（autoimmune adrenalitis）：是一种自身免疫性疾病，多见于青年女性，患者血中常有抗肾上腺皮质细胞线粒体和微粒体抗体，往往和其他自身免疫性疾病并存。双肾上腺高度萎缩、皮质菲薄，内有大量淋巴细胞和浆细胞浸润。

                                                      三、肾上腺肿瘤

（一）肾上腺皮质腺瘤

    肾上腺皮质腺瘤（adrenocortical adenoma）一般较小，直径为数毫米至数厘米，有完整包膜（亦有突出包膜以外者），切面棕黄色。镜下主要由富含类脂质的透明细胞构成（少数瘤细胞浆含类脂质少，可为嗜酸性），瘤细胞与正常皮质细胞相似，核较小，瘤细胞排列成团，由内含毛细血管的少量间质分隔（图12-11）。大多数皮质腺瘤是非功能性，部分为功能性，可引起醛固酮增多症或Cushing综合征。

    皮质腺瘤与灶性结节状皮质增生的区别：前者常为单侧单发有包膜，对周围组织有压迫现象；后者常为双侧多发，直经一般在1cm以下，多见于高血压患者。有时二者很难区别，有人将结节直径超过1cm以上者归入腺瘤。

    （二）肾上腺皮质腺癌

    肾上腺皮质腺癌（adrenocortical adenocarcinoma）少见。一般体积较大，呈侵袭性生长，境界不清，切面呈棕黄色或多色性，常有出血、坏死及囊性变。光镜下：分化差者瘤细胞异型性大，常可见多核瘤巨细胞及核分裂像（图12-12）；分化好的似腺瘤，如果癌体积小、有包膜，很难与腺瘤区别，有人认为直径超过3cm者应多考虑为高分化腺癌。皮质腺癌多为功能性，常表现男性化及肾上腺功能亢进，且易发生局部浸润和转移，如果有淋巴道（腹主动脉淋巴结）和血道播散（肺、肝等），一般平均存活期为２年。

                                                          图12-11，图12-12    

    功能性和无功能性肾上腺皮质肿瘤的鉴别主要依靠临床表现、生化和激素测定。

    （三）肾上腺髓质肿瘤

    肾上腺髓质来自神经脊，可发生神经母细胞瘤、神经节细胞瘤和嗜铬细胞瘤。现仅以临床病理联系较为密切的后者为例。嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）是由嗜铬细胞（chromaffin cell）发生的一种少见的肿瘤。90%来自肾上腺髓质，余下10%左右发生在髓质以外的器官或组织内。本瘤多见于20～50岁，性别无差异，常为单侧单发，右侧多于左侧。肉眼观：肿瘤大小不一，平均重约100g，可有完整包膜。切面灰白或粉红色，经Zenker或Helly固定液（含重铬酸盐）固定后显棕黄或棕黑色，常有出血、坏死、钙化及囊性变。镜下：瘤细胞主要为大多角形细胞，并有一定程度的多形性，可出现瘤巨细胞，瘤细胞浆内可见大量嗜铬颗粒。瘤细胞呈索团状排列，间质为血窦。电镜下：胞浆内含有被界膜包绕的、具有一定电子密度的神经分泌颗粒。良、恶性嗜铬细胞瘤在细胞形态学上很难鉴别，有时恶性者异型性不明显，而良性者可出现明显的异型性或多核瘤巨细胞，甚至包膜浸润或侵入血管亦不能绝对诊断恶性，只有广泛浸润邻近脏器、组织或发生转移才能确诊为恶性。由于瘤细胞可分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，而以前者为主，因此临床上除了局部症状外，可表现为间歇性或持续性高血压、头痛、出汗、心动过速、心悸、基础代谢率升高和高血糖等，甚至可出现心力衰竭、肾衰竭、脑血管意外和猝死。

                                    第四节    胰岛疾病

                                                        一、糖尿病

    糖尿病（diabetes mellitus）是一种体内胰岛素相对或绝对不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病，其主要特点是高血糖、糖尿。临床上为多饮、多食、多尿和体重减少（即“三多一少”），可使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等。本病发病率日益增高，已成为世界性的常见、多发病。

    分类及病因、发病机制

    糖尿病一般分为原发性糖尿病（primary diabetes mellitus）和继发性糖尿病（secondary diabetes mellitus），原发性糖尿病（即日常所俗称的糖尿病）又分为胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）和非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）两种。

   1. 原发性糖尿病

    （1）胰岛素依赖型：又称I型或幼年型，占糖尿病的10%左右。主要特点是青少年发病，起病急，病情重，发展快，胰岛B细胞明显减少，血中胰岛素降低，易出现酮症，治疗依赖胰岛素。目前认为本型是在遗传易感性的基础上由病毒感染等诱发的针对b细胞的一种自身免疫性疾病。B细胞严重损伤，胰岛素分泌绝对不足，引起糖尿病。其根据是：①从患者体内可测到胰岛细胞抗体和细胞表面抗体，本病常与其他自身免疫性疾病并存；②与HLA（组织相容性抗原）的关系受到重视，患者中HLA-DR3和HLA-DR4的检出率超过平均值，说明与遗传有关；③血清中抗病毒抗体滴度显度增高，提示与病毒感染有关。

     （2）非胰岛素依赖型：又称Ⅱ型或成年型，约占糖尿病的90%，主要特点是成年发病，起病缓慢，病情较轻，发展较慢，胰岛数目正常或轻度减少，血中胰岛素正常、增多或降低，肥胖者多见，不易出现酮症，一般可以不依赖胰岛素治疗。本型病因、发病机制不清楚，认为是与肥胖有关的胰岛素相对不足及组织对胰岛素不敏感所致。

    2. 继发性糖尿病  是指已知原因造成胰岛内分泌功能不足所致的糖尿病，如炎症、肿瘤、手术或其他损伤、血色病和某些内分泌疾病（如肢端肥大症、Cushing综合征、甲亢、嗜铬细胞瘤和类癌综合征）等。

    病理变化

    1. 胰岛病变  不同类型、不同时期病变不同。Ⅰ型糖尿病早期为非特异性胰岛炎，继而胰岛B细胞颗粒脱失、空泡变性、坏死、消失，胰岛变小、数目减少，纤维组织增生、玻变；Ⅱ型糖尿病早期病变不明显，后期B细胞减少，常见胰岛淀粉样变性（图12-13）。

    2. 动脉病变  细动脉玻变，高血压患者更明显；动脉粥样硬化较非糖尿病患者出现较早较严重。动脉硬化可引起相应组织结构的病变和功能障碍。

    3. 肾脏病变  ①肾脏体积增大：由于糖尿病早期肾血流量增加，肾小球滤过率增高，导致早期肾脏体积增大，通过治疗可恢复正常；②结节性肾小球硬化：表现为肾小球系膜轴内有结节状玻璃样物质沉积，结节增大可使外周毛细血管阻塞；③弥漫性肾小球硬化：约见于75%的病人，同样在肾小球内有玻璃样物质沉积，分布弥漫，主要损害肾小球毛细血管壁和系膜，肾小球基底膜普遍增厚，毛细血管腔变窄或完全闭塞，最终导致肾小球缺血和玻璃样变性；④肾小管-间质损害：肾小管上皮细胞出现颗粒样和空泡样变性，晚期肾小管萎缩。肾间质损害包括纤维化、水肿和淋巴细胞、浆细胞和多形核白细胞浸润；⑤血管损害：糖尿病累及所有的肾血管，多数损害是动脉硬化，特别是入球和出球动脉硬化。至于肾动脉及其主要分支的动脉粥样硬化，在糖尿病人要比同龄的非糖尿病人出现的更早更常见；⑥肾乳头坏死：常见于糖尿病病人患急性肾盂肾炎时，肾乳头坏死是缺血加感染所致。

    4. 视网膜病变  早期可表现为微小动脉瘤（microaneurysms）和视网膜小静脉扩张，继而渗出、水肿、微血栓形成、出血等非增生性视网膜病变；还可因血管病变引起缺氧，刺激纤维组织增生、新生血管形成等增生性视网膜病变。视网膜病变易引起失明。此外，糖尿病易合并白内障。

    5. 神经系统病变  周围神经可因血管病变引起缺血性损伤或症状，如肢体疼痛、麻木、感觉丧失、肌肉麻痹等。脑细胞也可发生广泛变性。

6. 其他组织或器官病变  可出现皮肤黄色瘤、肝脂肪变和糖原沉积、骨质疏松、糖尿病性外阴炎及化脓性和真菌性感染等。

                                                      二、胰岛细胞瘤

成人胰岛内主要含四种细胞，即分泌胰岛素的B细胞、分泌高血糖素的A细胞、分泌生长抑素的D细胞和分泌胰多肽的PP细胞，胚胎和新生儿胰腺内可能有分泌胃泌素的G细胞。上述几种细胞都能产生相应的良、恶性肿瘤，且多数肿瘤具有分泌功能，已知的功能性胰岛细胞瘤有6种，即胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肽瘤和胰多肽瘤。胰岛细胞瘤在HE染色切片上不能区别细胞种类，常需特殊染色、电镜及免疫组化加以鉴别。下面仅介绍二种常见的胰岛细胞瘤（islet-cell tumor）。

    （一）胰岛素瘤

    胰岛素瘤（insulinoma）是由胰岛B细胞发生的内分泌细胞肿瘤，其临床特点为：①高胰岛素血症和低血糖；②病人发作时出现恍惚、意识障碍甚至昏迷，进食或注射葡萄糖可缓解；③空腹血糖一般低于50mg/dl。本瘤占胰腺内分泌肿瘤的70%~75%，居第１位。任何年龄均可发生，无性别差异。90%为单发，大多数肿瘤最大直径1~2 cm，包膜完整或不完整，分界清楚。切面似淋巴结，灰白、均质、质软。镜下瘤细胞与正常B细胞相似，核可有不同程度的异型性，可呈索巢状、腺样或菊形团排列，间质为血窦（图12-14），可有淀粉样变性、纤维化和钙化。电镜下可见神经分泌颗粒。胰岛素瘤多数为良性，恶性率<10%，而良、恶性的区别主要取决于有无转移或广泛浸润周围组织或器官。

                                                           图12-13，图12-14      

    （二）胃泌素瘤

    胃泌素瘤（gastrinoma）又称G细胞瘤，占胰腺内分泌肿瘤的20%～25%，居第２位。其特点是：①体积小（直径一般<2 cm）而多发（40%～60%为多发）；②恶性率高（50%～70%）；③产生Zollinger-Ellison综合征（过多的胃泌素造成的高胃酸、顽固性消化道溃疡和胃泌素瘤三者的统称）；④常有水样泻及脂性腹泻。

（文继舫）

主要参考文献

1．  Robbins SL, Cotran RS. Endocrine system. Basic Pathology. 6^th ed. Philadelphia: WB Sounders, 1997. 637-666.

2．  Liu TH, et al. Thoracic ACTH-producing tumors with Cushing's syndrome. Zentrablatt fuer Pathologie, 1993,139:131-139.

3．  Kovacs K. The pathology of Cushing's disease. J Steroid Biochem Mol Biol, 1993,45:179-182.

4．  Dayan CM, Daniel GH. Chronic autoimmune thyroiditis. N Eng J Med, 1996, 335:99-107.

5．  Lambers SWJ, et al. Current tools in the diagnosis of pituitary tumors. Acta Endocrinol, 1993, 129（suppl I）:6-12.

6．  Larsen PR, Ingbar SH. The thyroid gland. In: Wilson JD, Foster DW, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 8^th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1992. 357-487.

7．  刘新民. 实用内分泌学. 第二版. 北京: 人民军医出版社,1997. 1-382.

8．  刘彤华. 诊断病理学. 第一版. 北京:人民卫生出版社, 1994. 324-377.

9．  董  郡. 病理学. 第二版. 北京:人民卫生出版社, 1996. 749-814.