第十二章 内分泌系统疾病

垂体疾病                                                      肾上腺疾病

       下丘脑-垂体后叶疾病                                 肾上腺皮质功能亢进     

       垂体前叶功能亢进与低下                          肾上腺皮质功能低下     

       垂体肿瘤                                                      肾上腺肿瘤

              垂体腺瘤                                                      肾上腺皮质腺瘤

              颅咽管瘤                                                      肾上腺皮质腺癌

甲状腺疾病                                                                肾上腺髓质肿瘤-嗜铬细胞瘤

       弥漫性非毒性甲状腺肿                       胰岛疾病           

       弥漫性毒性甲状腺肿                                  糖尿病 

       甲状腺功能低下                                                 胰岛细胞瘤

       甲状腺炎                                       

       甲状腺肿瘤                                                        

              甲状腺腺瘤                                                 

              甲状腺癌

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   内分泌系统(endocrine system)与神经系统共同调节机体的生长发育和代谢,维持体内平衡或稳定。内分泌系统包括内分泌腺、内分泌组织(如胰岛)和散在于各系统或组织内的内分泌细胞。后者因能摄取胺(amine)的前体(precursor),经脱羧(decarboxylation)反应而合成胺和多肽激素,故称为APUDamine precursor uptake and decarboxylation)细胞;因其银染色阳性,又称嗜银细胞;有人认为其可能来自神经嵴或内胚层,故也称为神经-内分泌细胞。这种细胞发生的肿瘤称为APUD瘤。内分泌细胞的分泌物称为激素(hormone)。激素直接进入血液,通过血液循环作用于远处的效应细胞;有的内分泌细胞的分泌物直接作用邻近细胞,称为旁分泌(paracrine);有的作用于分泌激素细胞的本身,称为自分泌(autocrine);还有的内分泌细胞的信息物质不分泌出来,原位作用该细胞胞浆内的效应器上,称为胞内分泌(endocellular secretion)。按激素化学性质可分为含氮激素和类固醇激素两大类,前者主要在粗面内质网和高尔基复合体内合成,其分泌颗粒有膜包绕;后者在滑面内质网内合成,不形成有膜包绕的分泌颗粒。

内分泌系统的组织或细胞增生、肿瘤、炎症、血液循环障碍、遗传性及其它病变均可引起激素分泌增多或减少,导致功能的亢进或减退,使相应靶组织或器官增生、肥大或萎缩。内分泌系统疾病很多,本章主要介绍:①垂体功能亢进、低下和垂体肿瘤;②甲状腺肿、甲状腺炎和甲状腺肿瘤;③肾上腺皮质功能亢进、低下和肿瘤;④糖尿病和胰岛细胞瘤。

 

第一节    垂体疾病

                 加压素=抗利尿激素(antidiuretic hormoneADH

      垂体后叶 

                 催产素(oxytocinOT

                              促生长激素细胞→生长激素(growth hormoneGH

                  嗜酸性细胞 

垂体                          催乳素细胞→催乳素(prolactinPRL

                              促甲状腺素细胞→促甲状腺素(thyroid stimulating hormone, TSH

                                    

                                                     促卵泡素(follicle stimulating hormone, FSH

      垂体前叶   嗜碱性细胞   促性激素细胞  

 促黄体素(luteinizing hormone, LH

                                                     促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropin, ACTH

                              促肾上腺皮质激素细胞

                                                     促脂解激素(lipotrophic hormone, LPH

                               有少量分泌功能:可分泌上述某种激素

                  嫌色细胞

                               无分泌功能

 

                    12-1 垂体的正常分泌功能

 

 

一、下丘脑及垂体后叶疾病

下丘脑-垂体后叶轴的功能性或器质性病变,均可引起其分泌功能异常而出现各种综合征,如尿崩症和性早熟症等等。

(一)尿崩症

尿崩症(diabetes insipidus)是由于抗利尿激素(ADH)缺乏或减少而出现多尿、低比重尿、烦渴和多饮等的临床综合征。其病因和分类:①因垂体后叶释放ADH不足引起,称为垂体性尿崩症;②因肾小管对血内正常ADH水平缺乏反应,则称为肾性尿崩症;③因下丘脑-垂体后叶轴的肿瘤、外伤、感染等引起,则称为继发性尿崩症;④原因不明者,则称为特发性或原发性尿崩症等。以上以继发性尿崩症较为多见。

(二)性早熟症

    性早熟症(precocious puberty)是因脑肿瘤、脑积水或遗传异常而使下丘脑-垂体过早分泌释放促性腺激素所致,表现为女孩68岁、男孩810岁前有性发育。

                                              二、垂体前叶功能亢进与低下

   垂体前叶功能亢进(hyperpituitarism)是前叶的某一种或多种激素分泌增加,一般由前叶功能性肿瘤引起,少数由下丘脑作用或其靶器官的反馈抑制作用消失所致,最常见的如垂体性巨人症及肢端肥大症、催乳素过高血症和垂体性Cushing综合征(详见第3节)。任何原因造成垂体前叶75%以上组织的破坏就能引起垂体功能低下(hypopituitarism),偶尔也可因下丘脑病变引起,主要的病因是肿瘤、外科手术或外伤和血液循环障碍等,使垂体前叶激素分泌减少而致,较常见的临床表现如Sheehan综合征、Simond综合征和垂体性侏儒症等。

(一)垂体性巨人症及肢端肥大症

本病多由垂体生长激素细胞瘤分泌过多的生长激素所致,在青春期以前发生,骨骺未闭合时,各组织、器官、骨骼和人体按比例的过度生长,身材异常高大(但生殖器官发育不全),称为垂体性巨人症(pituitary gigatism);如果在青春期后发生,骨骺已闭合,表现为头颅骨增厚,下颌骨、眶上嵴及颧骨弓增大突出,鼻、唇、舌增厚肥大,皮肤增厚粗糙,面容特异,四肢手足宽而粗厚,手(足)指(趾)粗钝,称之为肢端肥大症(acromegaly)。

(二)催乳素过高血症

催乳素过高血症(hyperprolactinemia)一部分是由于垂体催乳激素细胞腺瘤分泌过多的催乳素(PRL)引起,一部分可由下丘脑病变或药物所致,表现为溢乳-闭经综合征(galactorrhea-amenorrhea syndrome):女性闭经不育和溢乳;男性性功能下降,少数也可溢乳。

(三)垂体性侏儒症

垂体性侏儒症(pituitary drawfism)是指因垂体前叶分泌生长激素(GH)部分或完全缺乏(常伴促性腺激素缺乏)所致儿童期生长发育障碍性疾病,表现为骨骼、躯体生长发育迟缓,体型停滞于儿童期,身材矮小,皮肤和颜面可有皱纹,常伴性器官发育障碍。但智力发育正常。

    (四)Simond综合征

Simond综合征是由于炎症、肿瘤、血液循环障碍、损伤等原因使垂体前叶全部激素分泌障碍的一种综合征,导致相应的靶器官如甲状腺、肾上腺、性腺等的萎缩,病程呈慢性经过,以出现恶病质、过早衰老及各种激素分泌低下和产生相应临床症状为特征。

    (五)Sheehan综合征

    Sheehan综合征是垂体缺血性萎缩、坏死,前叶激素全部分泌减少的一种综合征,多由于分娩时大出血或休克引起,典型病例于分娩后乳腺退缩、乳汁分泌停止,相继出现生殖器官萎缩、闭经,甲状腺、肾上腺萎缩,功能低下,进而全身萎缩和老化。

 

                                                             三、垂体肿瘤

    垂体部位发生的肿瘤较多,如垂体腺瘤、垂体腺癌、颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、纤维和血管肿瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、颗粒细胞瘤、错构瘤、迷离瘤、脊索瘤、转移瘤等,最常见的是垂体腺瘤。

      (一)垂体腺瘤

    垂体腺瘤(Pituitary adenoma)来源于垂体前叶上皮细胞的良性肿瘤,是鞍内最常见的肿瘤,占颅内肿瘤的第2位,男、女发病率无差别,4060岁之间较多见。

大体形态特点:垂体腺瘤生长缓慢,大小不一,直径可由数mm10cm,直经<1cm者为小腺瘤,>1cm者为大腺瘤;境界清楚,约30%的腺瘤无包膜,有的可侵入周围组织,称之为侵袭性腺瘤,肿瘤质软、色灰白、粉红或黄褐;可有灶性出血、坏死、囊性变、纤维化和钙化。

    光镜:肿瘤失去了正常组织结构特点,瘤细胞象正常的垂体前叶细胞,核圆或卵圆形,有小的核仁,多数腺瘤由单一种细胞构成,少数可由几种瘤细胞构成,瘤细胞排列成片块、条索、巢状、腺样或乳头状,有的瘤细胞有异型性或核分裂,瘤细胞巢之间为血管丰富的纤细间质。

    分类:根据肿瘤细胞HE染色特点,过去习惯将垂体腺瘤分为:①嫌色性细胞腺瘤(chromophobe cell adenoma),约占垂体腺瘤的2/3(图12-2);②嗜酸性细胞腺瘤(acidophile cell adenoma);③嗜碱性细胞腺瘤(basophile cell adenoma);④混合细胞腺瘤(mixed cell adenoma)。又根据垂体腺瘤有无分泌功能将其分为功能性和无功能性二大类。近年来根据内分泌检测的新技术、免疫组化、电镜等,将形态和功能特点结合分类为:①催乳素细胞腺瘤(lactotroph cell adenoma):为垂体腺瘤中最多的一种,约占30%。瘤细胞多由嫌色性或弱嗜酸性细胞构成,胞浆中可见稀疏的小分泌颗粒(图12-3),血中催乳素(PRL)水平增高,可出现溢乳-闭经综合征;②生长激素细胞腺瘤(somatotroph cell adenoma):约占垂体腺瘤的25%,主由嗜酸性瘤细胞构成,偶尔为嫌色细胞,胞浆内可见分泌颗粒,血中生长激素(GH)水平增高,可出现巨人症或肢端肥大症,亦可出现垂体前叶功能低下;③促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(corticotroph cell adenoma):约占垂体腺瘤的15%,瘤细胞嗜碱性,部分病人出现Cushing综合征;④促性腺激素细胞腺瘤(gonadotroph cell adenoma):为嗜碱性或嫌色瘤细胞构成;⑤促甲状腺细胞腺瘤(thyrotroph cell adenoma):为嗜碱性瘤细胞构成;⑥多种激素细胞腺瘤(plurihormonal cell adenoma):多数为GH细胞及PRL细胞混合腺瘤,瘤细胞染色呈多样性;⑦无功能性细胞腺瘤(null cell adenoma):为嫌色瘤细胞构成,约占25%

 

                                                                  12-2,图12-3      

    (二)颅咽管瘤

    颅咽管瘤(craniopharyngioma)约占颅内肿瘤的2%~6%,是胚胎期颅咽囊残留上皮发生的肿瘤,有的位于蝶鞍内,有的位于蝶鞍外沿颅咽管各部位,肿瘤大小不一,呈实性或囊性。光镜下与造釉细胞瘤相似,瘤细胞排列成巢,细胞巢的周边有1~2层柱状细胞,稍内为棘细胞,中心部逐渐变成星状细胞。细胞巢中心部常有坏胆固醇结晶及钙盐沉着,或液化成囊腔。囊性肿瘤的囊壁由鳞状上皮构成。肿瘤可压迫垂体或下丘脑,引起垂体功能低下等症状。

                                                第二节   甲状腺疾病

                                          一、弥漫性非毒性甲状腺肿

    弥漫性非毒性甲状腺肿(diffuse nontoxic goiter)亦称单纯性甲状腺肿(simple goiter),是由于缺碘使甲状腺素分泌不足,促甲状腺素(TSH)分泌增多,甲状腺滤泡上皮增生,胶质堆积而使甲状腺肿大,一般不伴甲亢。本型甲状腺肿常常是地方性分布,又称地方性甲状腺肿(endemic goiter),也可为散发性。根报导,目前全世界约有10亿人生活在碘缺乏地区,我国病区人口超过3亿,大多位于内陆山区及半山区,全国各地也有散发。本病主要是颈部甲状腺肿大,一般无临床症状,少数病人后期可引起压迫、窒息、吞咽和呼吸困难。少数患者可伴甲亢或甲低等症状,极少数可癌变。

    病因、发病机制

   1. 缺碘  地方性水、土、食物中缺碘及机体青春期、妊娠和哺乳期对碘需求量增加而相对缺碘,甲状腺素合成减少,通过反馈刺激垂体TSH分泌增多,甲状腺滤泡上皮增生,摄碘功能增强,达到缓解,如果持续长期缺碘,一方面滤泡上皮增生,另一方面所合成的甲状腺球蛋白不能碘化而被上皮细胞吸收利用,则滤泡腔内充满胶质,使甲状腺肿大。用碘化食盐和其它食品可治疗和预防本病。

   2. 致甲状腺肿因子的作用  ①水中钙和氟可引起甲状腺肿。因其影响肠道碘的吸收,且使滤泡上皮细胞膜的钙离子增多,从而抑制甲状腺素的分泌;②某些食物(如卷心菜、木薯、菜花、大头菜等)可致甲状腺肿。如木薯内含氰化物,抑制碘化物在甲状腺内运送;③硫氰酸盐及过氯酸盐妨碍碘向甲状腺聚集;④药物如硫脲类药、磺胺药、锂、钴及高氯酸盐等,可抑制碘离子的浓集或碘离子有机化。

   3. 高碘  常年饮用含高碘的水,因碘摄食过高,过氧化物酶的功能基过多的被占用,影响了酪氨酸氧化,因而碘的有机化过程受阻,甲状腺呈代偿性肿大。

   4. 遗传与免疫  家族性甲状腺肿的原因是激素合成中酶的遗传性缺乏,如过氧化物酶、去卤化酶的缺陷及碘酪氨酸偶联缺陷等。有人认为甲状腺肿的发生有自身免疫机制参与。

    病理变化 

    根据非毒性甲状腺肿的发生、发展过程和病变特点,可分为三个时期。

    1. 增生期  又称弥漫性增生性甲状腺肿(diffuse hyperplastic goiter)。肉眼:甲状腺弥漫性对称性中度增大,一般不超过150g(正常2040g),表面光滑。镜下:滤泡上皮增生呈立方或低柱状,伴小滤泡和小假乳头形成,胶质较少,间质充血。甲状腺功能无明显改变。

2. 胶质贮积期  又称弥漫性胶样甲状腺肿(diffuse colloid goiter)。因长期持续缺碘,胶质大量贮积。肉眼观:甲状腺弥漫性对弥性显著增大,重约200300g,有的可达500g以上,表面光滑,切面呈淡或棕褐色,半透明胶冻状。光镜下:部分上皮增生,可有小滤泡或假乳头形成,大部分滤泡上皮复旧变扁平,滤泡腔高度扩大,大量胶质贮积(图12-4)。

 

                                                          12-4,图12-5    

    3. 结节期  又称结节性甲状腺肿(nodular goiter)。本病后期滤泡上皮增生与复旧或萎缩不一致,分布不均。肉眼观:甲状腺呈不对称结节状增大,结节大小不一,有的结节境界清楚(但无完整包膜),切面可有出血、坏死、囊性变、钙化和疤痕形成。光镜下:部分滤泡上皮呈柱状或乳头状增生,小滤泡形成;部分上皮复旧或萎缩,胶质贮积。间质纤维组织增生、间隔包绕形成大小不一的结节状病灶(图12-5)。

                                               二、弥漫性毒性甲状腺肿

    弥漫性毒性甲状腺肿(diffuse toxic goiter),是指血中甲状腺素过多,作用于全身各组织所引起的临床综合征,临床上统称为甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism),简称“甲亢”,由于约有1/3患者有眼球突出,故又称为突眼性甲状腺肿,也有人将毒性甲状腺肿称之为GravesBasedow病,临床上主要表现为甲状腺肿大,基础代谢率和神经兴奋性升高,如心悸、多汗、烦热、潮汗、脉搏快,手震颤、多食、消瘦、乏力和突眼等。本病多见于女性,男女之比为146,以2040岁最多见。

     病理变化 

     肉眼观:甲状腺弥漫对称增大,约为正常的2~4倍,表面光滑,较软,切面灰红呈分叶状,胶质少。光镜下:①滤泡上皮增生呈高柱状,有的呈乳头状增生,并有小滤泡形成;②滤泡腔内胶质稀薄,滤泡周边胶质出现许多大小不一的上皮细胞吸收空泡(图12-6);③间质血管丰富、充血,淋巴组织增生。电镜下:滤泡上皮细胞浆内内质网丰富、扩张,高尔基体肥大,核糖体增多,分泌活跃。免疫荧光:滤泡基底膜上有1gG沉着。往往甲亢手术前须经碘治疗,治疗后甲状腺病变有所减轻:甲状腺体积缩小、质变实,似牛肉样外观。光镜下上皮细胞变矮、增生减轻,胶质增多变浓,吸收空泡减少。间质血管减少、充血减轻,淋巴细胞也减少。

    除甲状腺病变外,全身淋巴组织增生,胸腺和脾增大,心脏肥大、扩大,心肌和肝细胞可有变性、坏死及纤维化。眼球突出的原因是眼球外肌水肿、球后纤维脂肪组织增生、淋巴细胞浸润和粘液水肿。

 

                                                                 12-6     

 

    病因发病机制

目前一般认为本病是一种自身免疫性疾病,其根据是:①血中球蛋白增高,并有多种抗甲状腺的自身抗体,且常与一些自身免疫性疾病并存;②血中存在与TSH受体结合的抗体,具有类似TSH的作用,如甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)和甲状腺生长免疫球蛋白(TGI),TSI通过激活腺苷环化酶和磷脂酰肌醇通路而引起甲状腺素过多分泌,TGI则刺激甲状腺滤泡上皮增生,两者共同作用引起毒性甲状腺肿;③可能与遗传有关。发现某些患者亲属中也患有此病或其它自身免疫性疾病;④有的因精神创伤,可能干扰了免疫系统而促进自身免疫疾病的发生。

                                               三、甲状腺功能低下

    甲状腺功能低下(hypothyroidism)是甲状腺素合成和释放减少或缺乏而出现的综合征。根据年龄不同可发生克汀病及粘液水肿。①克汀病或呆小症(cretinism):主要由于地方性缺碘,在胎儿和婴儿期从母体获得或合成甲状腺素不足或缺乏,导致生长发育障碍,表现为:大脑发育不全、智力低下、表情痴呆、愚钝颜貌,骨形成及成熟障碍,四肢短小,形成侏儒;②粘液水肿(myxoedema):是少年及成人甲状腺功能低下,组织间质内出现大量类粘液(氨基多糖)积聚。镜下可见间质胶原纤维分解、断裂变疏松,充以HE染色为蓝色的胶状液体。临床上可出现怕冷、嗜睡、月经不规则,动作、说话及思维减慢,皮肤发凉、粗糙及非凹陷性水肿。氨基多糖沉积的组织和器官可引起相应的功能障碍或症状。

    甲状腺功能低下的主要原因为:①甲状腺肿瘤、炎症、外伤、放射等实质性损伤;②发育异常;③缺碘、药物及先天或后天性甲状腺素合成障碍;④自身免疫性疾病;⑤垂体或下丘脑病变。

 

                                                    四、甲状腺炎

   (一)亚急性甲状腺炎

    亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis)是一种与病毒感染有关的巨细胞性或肉芽肿性炎症。女性多于男性,中青年多见。临床上起病急,发热不适,颈部有压痛,可有短暂性甲状腺功能异常,病程短,

常在数月内恢复正常。

病理变化 

肉眼观:甲状腺呈不均匀结节状轻度增大,质实。切面灰白或淡黄色,可见坏死或疤痕,常与周围组织有粘连。镜下:部分滤泡被破坏,胶质外溢,引起巨噬细胞性肉芽肿形成,类似结核,并有多量的嗜中性粒细胞及不等量的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润,可形成微小脓肿,但无干酷样坏死。愈复期巨噬细胞消失,滤泡上皮细胞再生,间质纤维化和疤痕形成。

   (二)慢性甲状腺炎

    1. 慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis  亦称桥本甲状腺炎(hashimoto's thyroiditis),是一种自身免疫性疾病,较常见于中年女性,临床上常为甲状腺弥漫性肿大,晚期一般有甲状腺功能低下的表现。

    病理变化 

肉眼观:甲状腺弥漫性肿大,质韧,切面呈分叶状,色灰白灰黄。镜下:甲状腺实质组织广泛破坏、萎缩,大量淋巴细胞浸润,淋巴滤泡形成,纤维组织增生,有时可出现多核巨细胞。

    2. 纤维性甲状腺炎(fibrous thyroiditis  又称Riedel甲状腺肿或慢性木样甲状腺炎(chronic woody thyroiditis),原因不明,罕见。中年妇女为多,临床上早期症状不明显,晚期甲状腺功能低下,增生的纤维疤痕组织压迫可产生声音嘶哑、呼吸及吞咽困难。

病理变化 

肉眼观:病变呈结节状,质硬似木样,与周围组织明显粘连,切面灰白。光镜:甲状腺滤泡萎缩,大量纤维组织增生、玻变,有少量淋巴细胞浸润(图12-7)。

本病与淋巴细胞性甲状腺炎的主要区别是:①本病向周围组织侵犯、粘连;后者仅限于甲状腺内;②本病虽有淋巴细胞浸润,但不形成淋巴滤泡;③本病有显著的纤维化及玻璃样变,质硬。

 

                                                                12-7    

 

                                                五、甲状腺肿瘤

    (一)甲状腺腺瘤

    甲状腺腺瘤(thyroid adenoma)是甲状腺滤泡上皮发生的一种常见的良性肿瘤。往往在无意中发现,中青年女性多见。肿瘤生长缓慢,随吞咽活动而上下移动。肉眼观:多为单发,圆或类圆形,直径一般35cm,切面多为实性,色灰白或棕黄,可并发出血、囊性变、钙化和纤维化。有完整的包膜,压迫周围组织。根据组织形态学特点可分为:

    1. 胚胎性腺瘤(embryonal adenoma  瘤细胞小,大小较一致,分化好,呈片状或条索状排列,偶见不完整的小滤泡,无胶质,间质疏松呈水肿状。

    2. 胎儿型腺瘤(fetal adenoma  主要由小而一致、仅含少量胶质的滤泡构成,上皮细胞为立方形,似胎儿甲状腺组织(图12-8),间质呈水肿、粘液样,此型易发生出血、囊性变。

    3. 单纯性腺瘤(simple adenoma  肿瘤由大小较一致、排列拥挤、内含胶质、与成人甲状腺相似的滤泡构成。

    4. 胶样腺瘤(Colloid adenoma  滤泡较大,大小不一,充满胶质,并可互相融合成囊,间质少。

    5. 嗜酸性细胞腺瘤(acidophilic cell adenoma  又称Hürthle 细胞腺瘤。较少见。瘤细胞大而多角形,核小,胞浆丰富嗜酸性,内含嗜酸性颗粒,电镜下见嗜酸性细胞内有丰富的线粒体,即Hürthle细胞。瘤细胞排列成索网状或巢状,很少形成滤泡。

6.非典型腺瘤(atypical adenoma  瘤细胞丰富,生长较活跃,有轻度不典型增生,可见核分裂像。瘤细胞排列成索或巢片状,很少形成完整滤泡,间质少,但无包膜和血管侵犯。本瘤应追踪观察,并与甲状腺髓样癌和转移癌鉴别,可作降钙素(calcitonin)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigenEMA)和角蛋白(keratin)等检查,髓样癌calcitonin阳性,转移癌EMAkeratin等阳性。

    结节性甲状腺肿和甲状腺瘤的诊断及鉴别要点:①前者常为多发结节、无完整包膜;后者一般单发,有完整包膜;②前者滤泡大小不一致,一般比正常的大;后者则相反;③前者周围甲状腺组织无压迫现象,邻近甲状腺内与结节内有相似病变;后者周围甲状腺有压迫现象,周围和远处甲状腺组织均正常。

    (二)甲状腺癌

    1. 乳头状腺癌(papillary adenocarcinoma  是甲状腺癌中最常见的类型,均占60%,青少年、女性多见,肿瘤生长慢,恶性程度较低,愈后较好。局部淋巴结转移较早。肉眼:肿瘤一般呈圆形,直径约2~3 cm,无明显包膜,质较硬,切面灰白,部分病例有囊形成,囊内可见乳头,故称乳头状囊腺癌(papillary cystadenocarcinoma),肿瘤常伴有出血、坏死、纤维化和钙化。光镜:乳头分枝多,乳头中心有纤维血管间质(图12-9),间质内常见呈同心圆状的钙化小体,即砂粒体(psammoma bodies),有助于诊断。乳头上皮可单层或多层,癌细胞可分化程度不一,核常呈透明或毛玻璃状,无核仁。

2. 滤泡性腺癌(follicular adenocarcinoma  比乳头状腺癌恶性程度高、预后差而少见,多发于40岁以上女性,早期易血道转移,癌组织侵犯周围组织或器官时可引起相应的症状。肉眼观:结节状,包膜不完整,境界较清楚,切面灰白、质软。镜下:可见不同分化程度的滤泡,分化好的与腺瘤难区别,须多处取材、切片,注意是否有包膜和血管侵犯加以鉴别;分化差的呈实性巢片状,瘤细胞异型性明显,滤泡少而不完整。少数病例由嗜酸性癌细胞构成,称为嗜酸性细胞癌(acidophilic cell carcinoma)。

    3. 髓样癌(medullary carcinoma  是由滤泡旁细胞(即C细胞)发生的恶性肿瘤,属于APUD瘤,占甲状腺癌的5%10%4060岁为高发期,部分为家族性常染色体显性遗传。90%的肿瘤分泌降钙素,产生严重腹泻和低血钙症,有的还同时分泌其他多种激素和物质。肉眼观:单发或多发,可有假包膜,直径约1~11 cm,切面灰白或黄褐色,质实而软。光镜:瘤细胞圆形或多角、梭形,核圆或卵圆,核仁不明显。瘤细胞呈实体片巢状或乳头状、滤泡状排列,间质内常有淀粉样物质沉着(可能与降钙素分泌有关)。电镜:胞浆内有大小较一致的神经分泌颗粒。

    髓样癌为降钙素(calcitonin)阳性,甲状腺球蛋白(thyroglobulin)阴性;滤泡腺癌、乳头状腺癌和未分化癌thyroglobulin均为阳性而cacitonin均为阴性。

    4. 未分化癌(undifferentiated carcinoma  较少见,生长快,早期浸润和转移,恶性程度高,预后差。肉眼观:病变不规则,无包膜,切面灰白,常有出血、坏死。镜下:癌细胞大小、形态、染色深浅不一,核分裂像多。组织学上可分为小细胞型、梭形细胞型、巨细胞型和混合型。可用keratinCEAthyroglobulin等证实来自腺上皮。

                                                第三节  肾上腺疾病

                                             一、肾上腺皮质功能亢进

    肾上腺皮质分泌三大类激素,即盐皮质激素(mineralocorticoid)、糖皮质激素(glucocorticoid)和肾上腺雄激素(androgen)或雌激素(esstrogen)。每种激素分泌过多时均可引起相应的临床综合征,但常见的有二种:①皮质醇增多症(hypercortisolism),又称库欣综合征(Cushing's syndrome);②醛固酮增多症(hyperaldosteronism)。现介绍如下。

    (一)Cushing综合征

    由于长期分泌过多的糖皮质激素,促进蛋白质异化、脂肪沉积,表现为满月脸、向心性肥胖、高血压、皮肤紫纹、多毛、糖耐量降低、月经失调、性欲减退、骨质疏松、肌肉乏力等。本症成人多于儿童,常见2040岁,女性多于男性,约2.51。其病因及病变如下。

    1)垂体性:垂体肿瘤或下丘脑功能紊乱,分泌ACTH或下丘脑分泌皮质激素释放因子(corticotropine releasing factorCRH)过多,血清中ACTH增高。双肾上腺弥漫性中度肥大,重量可达20g(正常约8g),切面皮质厚度可超过2 mm。镜下主要是网状带和束状带细胞增生。又称为垂体性Cushing综合征。

    2)肾上腺性:由于肾上腺功能性肿瘤或增生,分泌大量皮质醇的结果,血中ACTH降低。前者将于后述;后者双肾上腺皮质增生并显著肥大,可超过50g。切面见皮质弥漫性增生的基础上,可有多个增生的结节。镜下:弥漫增生者为网状带及束状带细胞(图12-10),而结节内多为束状带细胞。

3)异位性:为异位分泌的ACTH引起。最常见的原因为小细胞性肺癌,其它有恶性胸腺瘤、胰岛细胞瘤等,血内ACTH增高,

    4)医源性:长期使用糖皮质激素引起。如地塞米松等。由于反馈抑制垂体释放ACTH,故血中ACTH降低,可导致双肾上腺皮质萎缩。

 

                                                                 12-10      

 

(二)醛固酮增多症

    醛固酮增多症(hyperaldosteronism)分为原发性和继发性二种。原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism)大多数由功能性肾上腺肿瘤引起,少数为肾上腺皮质增生所致。临床主要表现为高血钠症、低血钾症及高血压,血清中肾素降低,这是因为钠潴留使血溶量增多,抑制肾素的释放,镜下主要为球状带细胞增生,少数也可杂有束状带细胞;继发性醛固酮增多症(secondary aldosteronism)系指肾上腺以外的疾病引起肾素-血管紧张素分泌过多,刺激球状带细胞而引起醛固酮分泌增多的疾病。

                                          二、肾上腺皮质功能低下

    本症分为急、慢性二类:急性肾上腺皮质功能低下症(acute adrenocortical insufficiency):主要原因是败血症引起的皮质大片出血或坏死、血栓形成或栓塞,或应急反应及长期使用皮质激素治疗后突然停药等。临床表现为血压下降、休克、昏迷等症状,少数严重者可致死;慢性肾上腺皮质功能低下症(chronic adrenocortical insufficiency)又称Addison disease:少见。主要病因为双肾上腺结核和特发性肾上腺萎缩,极少数为肿瘤转移和其他原因,引起双肾上腺皮质严重破坏(约90%以上)。主要临床表现为皮肤和粘膜及疤痕处黑色素沉着增多、低血糖、低血压、食欲不振、肌力低下、易疲劳、体重减轻等。黑色素沉着增多是由于肾上腺皮质激素减少,促使具有黑色素细胞刺激活性的垂体ACTHb-LPH分泌增加,促进黑色素细胞制造黑色素之故。

    特发性肾上腺萎缩(idiopathic adrenal atrophy)又称自身免疫性肾上腺炎(autoimmune adrenalitis):是一种自身免疫性疾病,多见于青年女性,患者血中常有抗肾上腺皮质细胞线粒体和微粒体抗体,往往和其他自身免疫性疾病并存。双肾上腺高度萎缩、皮质菲薄,内有大量淋巴细胞和浆细胞浸润。

 

                                                      三、肾上腺肿瘤

(一)肾上腺皮质腺瘤

    肾上腺皮质腺瘤(adrenocortical adenoma)一般较小,直径为数毫米至数厘米,有完整包膜(亦有突出包膜以外者),切面棕黄色。镜下主要由富含类脂质的透明细胞构成(少数瘤细胞浆含类脂质少,可为嗜酸性),瘤细胞与正常皮质细胞相似,核较小,瘤细胞排列成团,由内含毛细血管的少量间质分隔(图12-11)。大多数皮质腺瘤是非功能性,部分为功能性,可引起醛固酮增多症或Cushing综合征。

    皮质腺瘤与灶性结节状皮质增生的区别:前者常为单侧单发有包膜,对周围组织有压迫现象;后者常为双侧多发,直经一般在1cm以下,多见于高血压患者。有时二者很难区别,有人将结节直径超过1cm以上者归入腺瘤。

    (二)肾上腺皮质腺癌

    肾上腺皮质腺癌(adrenocortical adenocarcinoma)少见。一般体积较大,呈侵袭性生长,境界不清,切面呈棕黄色或多色性,常有出血、坏死及囊性变。光镜下:分化差者瘤细胞异型性大,常可见多核瘤巨细胞及核分裂像(图12-12);分化好的似腺瘤,如果癌体积小、有包膜,很难与腺瘤区别,有人认为直径超过3cm者应多考虑为高分化腺癌。皮质腺癌多为功能性,常表现男性化及肾上腺功能亢进,且易发生局部浸润和转移,如果有淋巴道(腹主动脉淋巴结)和血道播散(肺、肝等),一般平均存活期为2年。

 

                                                          12-11,图12-12    

    功能性和无功能性肾上腺皮质肿瘤的鉴别主要依靠临床表现、生化和激素测定。

    (三)肾上腺髓质肿瘤

    肾上腺髓质来自神经脊,可发生神经母细胞瘤、神经节细胞瘤和嗜铬细胞瘤。现仅以临床病理联系较为密切的后者为例。嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)是由嗜铬细胞(chromaffin cell)发生的一种少见的肿瘤。90%来自肾上腺髓质,余下10%左右发生在髓质以外的器官或组织内。本瘤多见于2050岁,性别无差异,常为单侧单发,右侧多于左侧。肉眼观:肿瘤大小不一,平均重约100g,可有完整包膜。切面灰白或粉红色,经ZenkerHelly固定液(含重铬酸盐)固定后显棕黄或棕黑色,常有出血、坏死、钙化及囊性变。镜下:瘤细胞主要为大多角形细胞,并有一定程度的多形性,可出现瘤巨细胞,瘤细胞浆内可见大量嗜铬颗粒。瘤细胞呈索团状排列,间质为血窦。电镜下:胞浆内含有被界膜包绕的、具有一定电子密度的神经分泌颗粒。良、恶性嗜铬细胞瘤在细胞形态学上很难鉴别,有时恶性者异型性不明显,而良性者可出现明显的异型性或多核瘤巨细胞,甚至包膜浸润或侵入血管亦不能绝对诊断恶性,只有广泛浸润邻近脏器、组织或发生转移才能确诊为恶性。由于瘤细胞可分泌去甲肾上腺素和肾上腺素,而以前者为主,因此临床上除了局部症状外,可表现为间歇性或持续性高血压、头痛、出汗、心动过速、心悸、基础代谢率升高和高血糖等,甚至可出现心力衰竭、肾衰竭、脑血管意外和猝死。

 

                                    第四节    胰岛疾病

    

                                                        一、糖尿病

    糖尿病(diabetes mellitus)是一种体内胰岛素相对或绝对不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低,或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病,其主要特点是高血糖、糖尿。临床上为多饮、多食、多尿和体重减少(即“三多一少”),可使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍,并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等。本病发病率日益增高,已成为世界性的常见、多发病。

    分类及病因、发病机制

    糖尿病一般分为原发性糖尿病(primary diabetes mellitus)和继发性糖尿病(secondary diabetes mellitus),原发性糖尿病(即日常所俗称的糖尿病)又分为胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitusIDDM)和非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitusNIDDM)两种。

   1. 原发性糖尿病

    1)胰岛素依赖型:又称I型或幼年型,占糖尿病的10%左右。主要特点是青少年发病,起病急,病情重,发展快,胰岛B细胞明显减少,血中胰岛素降低,易出现酮症,治疗依赖胰岛素。目前认为本型是在遗传易感性的基础上由病毒感染等诱发的针对b细胞的一种自身免疫性疾病。B细胞严重损伤,胰岛素分泌绝对不足,引起糖尿病。其根据是:①从患者体内可测到胰岛细胞抗体和细胞表面抗体,本病常与其他自身免疫性疾病并存;②与HLA(组织相容性抗原)的关系受到重视,患者中HLA-DR3HLA-DR4的检出率超过平均值,说明与遗传有关;③血清中抗病毒抗体滴度显度增高,提示与病毒感染有关。

     2)非胰岛素依赖型:又称Ⅱ型或成年型,约占糖尿病的90%,主要特点是成年发病,起病缓慢,病情较轻,发展较慢,胰岛数目正常或轻度减少,血中胰岛素正常、增多或降低,肥胖者多见,不易出现酮症,一般可以不依赖胰岛素治疗。本型病因、发病机制不清楚,认为是与肥胖有关的胰岛素相对不足及组织对胰岛素不敏感所致。

    2. 继发性糖尿病  是指已知原因造成胰岛内分泌功能不足所致的糖尿病,如炎症、肿瘤、手术或其他损伤、血色病和某些内分泌疾病(如肢端肥大症、Cushing综合征、甲亢、嗜铬细胞瘤和类癌综合征)等。

    病理变化

    1. 胰岛病变  不同类型、不同时期病变不同。Ⅰ型糖尿病早期为非特异性胰岛炎,继而胰岛B细胞颗粒脱失、空泡变性、坏死、消失,胰岛变小、数目减少,纤维组织增生、玻变;Ⅱ型糖尿病早期病变不明显,后期B细胞减少,常见胰岛淀粉样变性(图12-13)。

    2. 动脉病变  细动脉玻变,高血压患者更明显;动脉粥样硬化较非糖尿病患者出现较早较严重。动脉硬化可引起相应组织结构的病变和功能障碍。

    3. 肾脏病变  ①肾脏体积增大:由于糖尿病早期肾血流量增加,肾小球滤过率增高,导致早期肾脏体积增大,通过治疗可恢复正常;②结节性肾小球硬化:表现为肾小球系膜轴内有结节状玻璃样物质沉积,结节增大可使外周毛细血管阻塞;③弥漫性肾小球硬化:约见于75%的病人,同样在肾小球内有玻璃样物质沉积,分布弥漫,主要损害肾小球毛细血管壁和系膜,肾小球基底膜普遍增厚,毛细血管腔变窄或完全闭塞,最终导致肾小球缺血和玻璃样变性;④肾小管-间质损害:肾小管上皮细胞出现颗粒样和空泡样变性,晚期肾小管萎缩。肾间质损害包括纤维化、水肿和淋巴细胞、浆细胞和多形核白细胞浸润;⑤血管损害:糖尿病累及所有的肾血管,多数损害是动脉硬化,特别是入球和出球动脉硬化。至于肾动脉及其主要分支的动脉粥样硬化,在糖尿病人要比同龄的非糖尿病人出现的更早更常见;⑥肾乳头坏死:常见于糖尿病病人患急性肾盂肾炎时,肾乳头坏死是缺血加感染所致。

    4. 视网膜病变  早期可表现为微小动脉瘤(microaneurysms)和视网膜小静脉扩张,继而渗出、水肿、微血栓形成、出血等非增生性视网膜病变;还可因血管病变引起缺氧,刺激纤维组织增生、新生血管形成等增生性视网膜病变。视网膜病变易引起失明。此外,糖尿病易合并白内障。

    5. 神经系统病变  周围神经可因血管病变引起缺血性损伤或症状,如肢体疼痛、麻木、感觉丧失、肌肉麻痹等。脑细胞也可发生广泛变性。

6. 其他组织或器官病变  可出现皮肤黄色瘤、肝脂肪变和糖原沉积、骨质疏松、糖尿病性外阴炎及化脓性和真菌性感染等。

                                                      二、胰岛细胞瘤

成人胰岛内主要含四种细胞,即分泌胰岛素的B细胞、分泌高血糖素的A细胞、分泌生长抑素的D细胞和分泌胰多肽的PP细胞,胚胎和新生儿胰腺内可能有分泌胃泌素的G细胞。上述几种细胞都能产生相应的良、恶性肿瘤,且多数肿瘤具有分泌功能,已知的功能性胰岛细胞瘤有6种,即胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肽瘤和胰多肽瘤。胰岛细胞瘤在HE染色切片上不能区别细胞种类,常需特殊染色、电镜及免疫组化加以鉴别。下面仅介绍二种常见的胰岛细胞瘤(islet-cell tumor)。

    (一)胰岛素瘤

    胰岛素瘤(insulinoma)是由胰岛B细胞发生的内分泌细胞肿瘤,其临床特点为:①高胰岛素血症和低血糖;②病人发作时出现恍惚、意识障碍甚至昏迷,进食或注射葡萄糖可缓解;③空腹血糖一般低于50mg/dl。本瘤占胰腺内分泌肿瘤的70%~75%,居第1位。任何年龄均可发生,无性别差异。90%为单发,大多数肿瘤最大直径1~2 cm,包膜完整或不完整,分界清楚。切面似淋巴结,灰白、均质、质软。镜下瘤细胞与正常B细胞相似,核可有不同程度的异型性,可呈索巢状、腺样或菊形团排列,间质为血窦(图12-14),可有淀粉样变性、纤维化和钙化。电镜下可见神经分泌颗粒。胰岛素瘤多数为良性,恶性率<10%,而良、恶性的区别主要取决于有无转移或广泛浸润周围组织或器官。

 

                                                           12-13,图12-14      

    (二)胃泌素瘤

    胃泌素瘤(gastrinoma)又称G细胞瘤,占胰腺内分泌肿瘤的20%25%,居第2位。其特点是:①体积小(直径一般<2 cm)而多发(40%60%为多发);②恶性率高(50%70%);③产生Zollinger-Ellison综合征(过多的胃泌素造成的高胃酸、顽固性消化道溃疡和胃泌素瘤三者的统称);④常有水样泻及脂性腹泻。

(文继舫)

 

主要参考文献

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